甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法，属于医药技术领域。所述共晶由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；该共晶的X

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib mesylate），是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，主要可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，从而抑制肿瘤生长，临床主要用于肝癌、甲状腺癌等癌症的治疗，具有广阔的应用前景。
[0003]甲磺酸仑伐替尼属于生物药剂学分类系统BCSⅡ类药物，其溶解性差，与水性介质接触时，会聚集交联发生凝胶化，影响其溶出度和生物利用度。
[0004]目前，市售制剂采用在制剂中加入碳酸钙以抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化，此外，现有技术还公开了在制剂中加入硅酸或其盐、碳酸镁、磷酸氢钙等无机小分子辅料以抑制其凝胶化，从而提高其生物利用度。专利CN112190583A公开了一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，该药物组合物中加入了胃粘膜保护剂铝碳酸镁，以实现抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化的目的，但是上述技术均需要通过在制剂中加入辅料，并结合制剂工艺克服甲磺酸仑伐替尼溶解溶出慢的缺陷。
[0005]除此之外，甲磺酸仑伐替尼还存在引湿性较强、稳定性较差的问题，以上理化性质的缺陷制约了相关制剂产品的开发。通过开发新的甲磺酸仑伐替尼新的结晶形式，改善其理化性质，提高其生物利用度，具有重要的研发价值。
[0006]共晶指两种或两种以上分子通过非共价相互作用以固定化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，药物共晶的组成中包含了一种或者一种以上的活性药物成分。药物与特定配体形成共晶后，可能会发生一系列改变，如溶解度和溶出速率上升，稳定性提高等。近年来，共晶技术越来越多地应用在难溶性药物开发领域，并展现出独特的优势。
[0007]专利CN111574359A公开了一种仑伐替尼
‑
没食子酸共晶，所述共晶由仑伐替尼与没食子酸一水合物按摩尔比1:1结合形成，根据专利说明书中的描述可知，该共晶和上市药物甲磺酸仑伐替尼相比具有更低的引湿性。然而该专利提到的共晶与上市药物甲磺酸仑伐替尼单体相比并未提高其溶出速率，上述技术方案仍然存在不能改善产品溶出的缺陷。

技术实现思路

[0008]为了解决甲磺酸仑伐替尼水溶性差、引湿性强和易凝胶化等问题，本专利技术提供了一种甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法，将该共晶应用于后续的产品研发，可简化生产工艺，降低其工艺门槛和生产成本，具有良好的开发前景。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种共晶，由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；所述共晶的X
‑
射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.94
°
、10.37
°
、15.96
°
、20.88
°
、23.12
°
、25.08
°
、27.66
°
、30.04
°
处具有特征峰。
[0010]进一步地，所述共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱分别在3483.4 cm
‑1、3440.2 cm
‑1、3389.3 cm
‑1、3359.8 cm
‑1、3270.6 cm
‑1、1688.3 cm
‑1、1659 cm
‑1、1602.9 cm
‑1、1543.1 cm
‑1、1523.8 cm
‑1、1458.2 cm
‑1、1419.6 cm
‑1、1400.3 cm
‑1、1338.6 cm
‑1、1242.2 cm
‑1、1207.5 cm
‑1、1188.2 cm
‑1、1045.1 cm
‑1、914.3 cm
‑1、868.0 cm
‑1、775.4 cm
‑1、702.1 cm
‑1处有吸收峰。
[0011]进一步地，所述共晶在187.0 ℃ 处出现单一尖锐的吸热熔融峰。
[0012]上述共晶的制备方法包括以下步骤：步骤1，称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸溶解于有机溶剂中，得到澄清透明的溶液；步骤2，将步骤1得到的溶液过滤至结晶皿，静置，待溶剂挥发至干；步骤3，将步骤2得到的产物经真空干燥去除残留溶剂，即可得到所述共晶。
[0013]进一步地，步骤1中，有机溶剂为甲醇、乙腈、乙醇中的一种或两种的混合溶剂。
[0014]进一步地，步骤2中，静置条件为20
‑
30 ℃。
[0015]进一步地，步骤3中，真空干燥的温度为20
‑
30 ℃，时间为12
‑
48 h。
[0016]本专利技术的甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶与原来的甲磺酸仑伐替尼晶体和没食子酸晶体的粉末X射线衍射图谱、红外光谱、DSC图谱均不同，因此该固体形态是一种完全不同于现有的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸的形态。与甲磺酸仑伐替尼相比，该共晶可显著提高甲磺酸仑伐替尼的溶出速率、降低引湿性，还可以消除甲磺酸仑伐替尼的凝胶化现象，且稳定性良好。
附图说明
[0017]图1是甲磺酸仑伐替尼晶体的粉末X射线衍射图；图2是没食子酸晶体的粉末X射线衍射图；图3是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的粉末X射线衍射图；图4是甲磺酸仑伐替尼晶体的红外光谱；图5是没食子酸晶体的红外光谱；图6是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的红外光谱；图7是甲磺酸仑伐替尼晶体的DSC图；图8是没食子酸晶体的DSC图；图9是甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物的DSC图；图10是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的DSC图；图11是甲磺酸仑伐替尼和甲磺酸仑伐替尼共晶在水中静置的凝胶化对比图；图12是甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物和甲磺酸仑伐替尼共晶在0.1M HCl中的特性溶出结果对比图；图13是甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物和甲磺酸仑伐替尼共晶在0.1M HCl中的粉末溶出曲线对比图；图14是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在加速条件（40
ꢀ°
C，75% RH）下放置1月、2月和3月后的粉末X射线衍射图；图15是甲磺酸仑伐替尼与没食子酸比例筛选的粉末X射线衍射图对比结果。
具体实施方式
[0018]下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
[0019]实施例1甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的制备（1）称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸粉末，即523 mg 甲磺酸仑伐替尼和340 mg 没食子酸，置于同一烧杯中（100 mL），而后加入50 mL甲醇，于40...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种共晶，其特征在于：由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；所述共晶的X
‑
射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.94
°
、10.37
°
、15.96
°
、20.88
°
、23.12
°
、25.08
°
、27.66
°
、30.04
°
处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱分别在3483.4 cm
‑1、3440.2 cm
‑1、3389.3 cm
‑1、3359.8 cm
‑1、3270.6 cm
‑1、1688.3 cm
‑1、1659 cm
‑1、1602.9 cm
‑1、1543.1 cm
‑1、1523.8 cm
‑1、1458.2 cm
‑1、1419.6 cm
‑1、1400.3 cm
‑1、1338.6 cm
‑1、124...

【专利技术属性】
技术研发人员：高缘，段致琳，任俊杰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：