苯基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法技术

技术编号:32507576 阅读:16 留言:0更新日期:2022-03-02 10:36
本文描述了作为自噬抑制剂的化合物及其在治疗诸如癌症的病症中的用途。在治疗诸如癌症的病症中的用途。在治疗诸如癌症的病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月10日提交的U.S.S.N.62/846,251、2019年5月10日提交的U.S.S.N.62/846,258、2019年10月7日提交的U.S.S.N.62/911,728及2019年10月7日提交的U.S.S.N.62/911,730的优先权,其各自的内容通过提及以其整体并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本申请包含一个序列表,该序列表已以ASCII格式以电子方式提交,并在此通过提及以其整体并入。所述ASCII副本,创建于2020年5月5日,名为DCP

079WO_SL.txt,大小为27,196字节。

技术介绍

[0005]自噬(字面含义为“自食”)为出于在应激期下生成营养的目的使得细胞能够再循环胞器、蛋白质、储存脂质、胰高血糖素及其他物质的过程。这些细胞内容物通过在称为自噬小体的囊泡中被吞噬来再循环。随后,自噬小体与降解自噬小体内容物以将营养再循环至细胞的溶酶体合并。肿瘤细胞易于活化自噬,因为这些细胞具有高代谢需求,经历细胞应激,且通常处于具有有限血流及营养供应的缺氧环境中。此外,已显示化学疗法及靶向疗法诱发作为治疗耐药机制的自噬,且已显示自噬抑制(通过自噬基因中的基因功能丧失型突变或者通过药理学手段)与化学治疗方案的组合抑制肿瘤生长且触发肿瘤细胞凋亡至比单一药剂化学疗法更高的程度。
[0006]突变Ras蛋白驱动约30%所有人类癌症

包括95%胰腺癌及45%结直肠癌,且这些突变Ras癌症的治疗为当前高度未满足医学需要的区域。突变Ras癌症高度增殖且视用于存活的基础自噬水平而定,表明在这些“自噬成瘾的”癌症(autophagy addicted cancer)中自噬抑制为可行治疗方法。
[0007]当前,使用最广泛的自噬抑制剂为公知抗疟疾剂的氯喹及羟氯喹。已认为这些抗疟疾药通过在溶酶体区室中被隔离,提高这些溶酶体的pH并从而使降解且再循环营养的蛋白酶失活来阻断自噬。这些抗疟疾剂除抑制溶酶体以外还具有多个作用机制且已知为诱发患者的视网膜病变。因此,需要更多选择性地阻断自噬且不展现这些抗疟疾剂的毒性的靶向剂。ULK1激酶为自噬起始蛋白且为丝氨酸/苏氨酸激酶。ULK1激酶复合物响应于包括营养缺乏及能量消耗的细胞应激而经活化。营养缺乏经由抑制mTORC1来活化ULK激酶活性,且能量消耗经由通过经AMP活化的蛋白激酶AMPK进行的活化来活化ULK激酶活性。重要地,ULK激酶的无激酶活性突变体阻断典型自噬起始,表明ULK激酶活性的小分子抑制剂应能够阻断自噬。
[0008]另外机制研究已显示,ULK1基因缺失抑制癌细胞中的自噬,消除FOX3A转换及促细胞凋亡蛋白PUMA上调。除典型自噬的经典活化以外,也已显示ULK1激酶活性为Bcl
‑2‑
L

13介导的粒线体自噬(受损粒线体自噬)所需。也已证实ULK1及ULK2激酶重新连接癌细胞葡萄糖代谢。ULK抑制剂也可用于阻断这些非典型促肿瘤ULK活性。
[0009]自噬也在癌症宿主细胞及组织中得以上调。证实胰腺组织星形细胞中的自噬支持
肿瘤生长。显示胰腺星形细胞经由自噬性丙氨酸分泌来支持胰腺癌肿瘤代谢。证实宿主组织自噬抑制经由肝脏介导的精氨酸酶分泌增加来引起循环中精氨酸(肿瘤代谢及生长所需氨基酸)消耗。还显示ULK1激酶活化经由抑制性磷酸化STING来使免疫细胞中的STING途径失活,调节负反馈机制以限制干扰素介导的先天性免疫细胞反应。因此,不仅在肿瘤细胞中活化自噬(癌细胞自发性),且还在肿瘤微环境或者宿主组织中的其他细胞中活化自噬(癌细胞非自发性)以支持肿瘤存活及生长。
[0010]突变Ras癌症对自噬上瘾。在胰腺癌中,突变Ras信号主要通过MAPKAP途径。突变Ras活化RAF激酶,转而活化MEK激酶,最后活化ERK激酶:突变Ras

RAF

MEK

ERK。尽管突变Ras信号传导通过MAPKAP途径,该途径抑制剂在临床试验中用作单一药剂时不提供或者提供极少临床益处。最近已报导,MAPKAP途径抑制诱导作为补偿性存活机制的自噬。当MEK抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹组合时,存在引起多种突变Ras癌症或者突变BRAF癌症的消退的协同活性。类似地,当ERK抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹或者氯喹组合时,存在引起突变Ras胰腺癌的抑制的协同活性。已证实,RAF激酶(CRAF及BRAF)的基因消耗在自噬也被基因消耗时在突变Ras癌细胞系中引起协同抗肿瘤活性。最近公开案强调,在复合物中突变Ras癌症中MAPKAP途径及自噬途径的双重抑制为用于患有突变Ras癌症的患者的有前景治疗方案。也已证实,其他靶向疗法及化学治疗剂活化作为耐药机制的肿瘤自噬;因此存在用于组合这样的靶向治疗剂或者化学治疗剂与自噬抑制剂的理论基础。
[0011]编码LRRK2激酶的基因突变导致帕金森氏病(Parkinson

s disease)。LRRK2点突变见于家族性(遗传性)帕金森氏病患者以及散发性帕金森氏病患者两者中。帕金森氏病中的最常见LRRK2突变为LRRK2 G2019S。这些LRRK2突变为导致LRRK2信号传导过度活化的功能获得型突变。持续自噬为脑神经元细胞用以维持健康及内稳态而使用的过程。自噬为使得细胞识别、定位且破坏细胞内老化的细胞器及结构元件的过程,且具体地,在已知聚集于神经元中的蛋白质的情况下,自噬消除这样的毒性蛋白聚集物以维持神经元健康。LRRK2活性抑制自噬,且LRRK2 G2019S功能获得型突变甚至更能抑制自噬且已与帕金森氏病的侵袭性形式相关。
[0012]经提高的LRRK2激酶活性也与包括结肠炎及克罗恩氏病(Crohn

s disease)以及炎性肠病的免疫炎性疾病相关。在胃肠道中,LRRK2存在于包括树突状细胞的抗原呈递细胞中。已显示LRRK2活性在模式识别受体

1介导的先天性免疫反应中至关重要,包括NFkB途径活化及经增加克罗恩氏病患者树突状细胞中TNF

α产生。
[0013]寻求LRRK2抑制剂用于治疗包括帕金森氏病的神经退行性疾病,且还寻求LRRK2抑制剂用于治疗包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病的胃肠道疾病。
[0014]需要抑制自噬且可与MAPKAP途径抑制剂、化学治疗剂及/或其他靶向治疗剂组合使用的新型靶向疗法。

技术实现思路

[0015]本文描述为自噬抑制剂的化合物、药物组合物及其在诸如癌症的病症治疗中用作药剂的用途、其制备方法以及含有其作为活性成分的药物组合物。这样的药物组合物可包含作为单一活性剂或者在存在药学上可接受的赋形剂的情况下与其他活性剂组合的化合物。在一实施方案中,所描述的化合物为包括ULK1及ULK2活性的ULK激酶活性的抑制剂。
[0016]例如,本文所提本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物,其由以下表示:或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体或者互变体,其中:W为CH或者N;X为CH或者N;Y为C(R3)或者N;R1选自下组:卤素、氰基、C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基,其中,各C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟取代;R2选自下组:H、卤素、氰基、C1‑
C5烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C5烯基、C2‑
C5炔基、C1‑
C5烷氧基及C1‑
C5烷氧基

C2‑
C5烷基,其中,各C1‑
C5烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C5烯基、C2‑
C5炔基及C1‑
C5烷氧基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟或者氰基取代;R3及R
33
在每次出现时独立地选自下组:H、卤素、C1‑
C6烷基及C1‑
C6烷氧基,其中,各C1‑
C6烷基及C1‑
C6烷氧基可任选地由一或多个独立出现的氟取代;R4选自下组:B、D、NR6R9、NR6‑
(C(R
10
)2)
p

NR9R9、C(O)

NR6R9;C(O)

B;C(O)

D及CN;B选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或者氧的N键联杂环基及杂芳基,其中,B可任选地在一或多个可用碳上由R7取代且可任选地在可用氮上由R9取代;D选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或者氧的C键联杂环基及杂芳基,其中,D可任选地在一或多个可用碳上由R7取代且可任选地在可用氮上由R9取代;R5在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基及杂环基,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代;R7在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、氰基及(C(R
10
)2)
h

NR9R9,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代,或者两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成氧代;R6及R9在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C5烷氧基

C2‑
C5烷基、C(=O)R5、SO2R5及D,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代;R
10
在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C3烷基及C3‑
C5环烷基,其中,各C1‑
C3烷基及C3‑
C5环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代,或者两个R
10
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C5环烷基;Z选自下组:经由氮原子结合的4元内酰胺环或者经由氮原子结合的6

10元内酰胺环,
其中当该内酰胺环为6

10元环时,内酰胺环原子可任选地为氧或者NR6,且4元内酰胺环或者6

10元内酰胺上的可用碳原子任选地由R
36
取代;R
36
在每次出现时独立地选自C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代,或者两个R
36
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C6环烷基;h为1、2或者3;m为0、1、2或者3;n为2、3或者4;且p为2或者3;条件为X及Y不均为N。2.如权利要求1的化合物,其中,W为N。3.如权利要求1或者权利要求2的化合物,其中,X为CH且Y为N。4.如权利要求1或者权利要求2的化合物,其中,X为CH且Y为C(R3)。5.如权利要求1至4中任一项的化合物,其中,Z选自:及其中,V选自下组:氧、C(R
34
)2及NR6;R
34
在每次出现时独立地选自H及R
36
,其中,R
36
在每次出现时独立地选自C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,或者两个R
36
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C6环烷基;q为0、1、2或者3;且r为2或者4;条件为,若q为0,则r不为2。6.如权利要求1至5中任一项的化合物,其中,Z选自:及其中,V选自下组:氧、C(R
34
)2及NR6;R
34
在每次出现时独立地选自H及R
36
,其中,R
36
在每次出现时独立地选自C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,或者两个R
36
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C6环烷基;q为0、1、2或者3;且r为2或者3;条件为若q为0,则r不为2。7.如权利要求1至6中任一项的化合物,其中,Z选自下组:
及8.如权利要求1至7中任一项的化合物,其中,Z选自:及其中,V选自下组:氧、C(R
34
)2及NR6;q为0、1、2或者3;且r为2或者3;条件为,若q为0,则r不为2。9.如权利要求1至8中任一项的化合物,其中,Z选自下组:Z选自下组:及10.如权利要求1至9中任一项的化合物,其中,R4为B。11.如权利要求1至9中任一项的化合物,其中,R4选自下组:
及其中u为1或者2。12.如权利要求1至11中任一项的化合物,其中,R4选自下组:选自下组:及13.如权利要求1至12中任一项的化合物,其中,R4选自下组:及14.如权利要求1至13中任一项的化合物,其中,R4选自下组:
及15.如权利要求1至9中任一项的化合物,其中,R4为D。16.如权利要求1至9中任一项的化合物,其中,R4选自下组:选自下组:及17.如权利要求1至16中任一项的化合物,其中,m为0。18.如权利要求1至16中任一项的化合物,其中,m为1。19.如权利要求1至16中任一项的化合物,其中,m为2。20.如权利要求1至16中任一项的化合物,其中,m为3。21.如权利要求1至20中任一项的化合物,其中,R1选自下组:卤素、C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基,其中,C1‑
C5烷基可任选地由一个、两个或者三个出现的氟取代。22.如权利要求1至21中任一项的化合物,其中,R1为CF3。23.如权利要求1至21中任一项的化合物,其中,R1为CF2H。24.如权利要求1至21中任一项的化合物,其中,R1为卤素。25.如权利要求24的化合物,其中,R1为溴。26.如权利要求1至21中任一项的化合物,其中,R1为环丙基。27.如权利要求1至26中任一项的化合物,其中,R2选自下组:H、C3‑
C5环烷基、C1‑
C5烷基、卤素、CN、C2‑
C5烯基及C2‑
C5炔基,其中,C1‑
C5烷基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟取代。28.如权利要求1至26中任一项的化合物,其中,R2选自下组:C1‑2烷基及C3‑4环烷基。29.如权利要求1至26中任一项的化合物,其中,R2选自下组氯及溴:。30.如权利要求1至26中任一项的化合物,其中,R2选自下组:C1‑
C5烷基、H及C3‑
C4环烷基。31.如权利要求1至30中任一项的化合物,其中,n为3。32.一种化合物,其由以下表示:
或者其药学上可接受的盐,其中:n为2、3或者4;R1选自下组:卤素、氰基、C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基,其中,各C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟取代;R2选自下组:卤素、C1‑
C2烷基及C3‑
C4环烷基;R4选自下组:及R6及R9在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C(=O)R5、SO2R5及D,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代;R5在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基及杂环基,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代;R7在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,其中,各C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代,或者两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成氧代;D选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或者氧的C键联杂环基及杂芳基,其中,D可任选地在一或多个可用碳上由R7取代且可任选地在可用氮上由R9取代;Z选自下组:Z选自下组:及且R
34
在每次出现时独立地选自H及R
36
,其中,R
36
在每次出现时独立地选自C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,其中,各C1‑
C5烷基及C3‑
C6环烷基可任选地由一或多个独立出现的氟取代,或者两个R
36
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C6环烷基。
33.如权利要求32的化合物,其中,R1选自下组:卤素、C1‑
C5烷基及C3‑
C5环烷基,其中,C1‑
C5烷基可任选地由一个、两个或者三个出现的氟及C3‑
C5环烷基取代。34.如权利要求32或者权利要求33的化合物,其中,R1为CF3。35.如权利要求32或者权利要求33的化合物,其中,R1为CF2H。36.如权利要求32或者权利要求33的化合物,其中,R1为卤素。37.如权利要求32、权利要求33或者权利要求36的化合物,其中,R1为溴。38.如权利要求32或者权利要求33的化合物,其中,R1为环丙基。39.如权利要求32至38中任一项的化合物,其中,R2选自下组:H、C3‑
C4环烷基、C1‑
C5烷基及卤素。40.如权利要求32至39中任一项的化合物,其中,R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。41.如权利要求32至40中任一项的化合物,其中,R4选自下组:选自下组:及42.如权利要求32至41中任一项的化合物,其中,R4选自下组:及43.如权利要求32至42中任一项的化合物,其中,R6及R9在每次出现时独立地选自下组:H、C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基,其中,C1‑
C6烷基及C3‑
C6环烷基中的每个任选地由一或多个独立出现的氟取代。44.如权利要求32至45中任一项的化合物,其中,R7在每次出现时为H。45.如权利要求32至46中任一项的化合物,其中,R
34
在每次出现时独立地选自下组:H及C1‑
C5烷基,其中,C1‑
C5烷基可任选地由一个、两个或者三个独立出现的氟取代。46.如权利要求32至44中任一项的化合物,其中,两个R
34
与其所连接的碳接合在一起以形成C3‑
C6环烷基。47.如权利要求32至46中任一项的化合物,其中,Z选自下组:Z选自下组:及
48.如权利要求32至47中任一项的化合物,其中,Z选自下组:Z选自下组:及49.如权利要求32至48中任一项的化合物,其中,n为3。50.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:CF3、CF2H、溴、氯及环丙基;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素;且R9选自下组:C1‑
C3烷基、H及C3‑
C5环烷基。51.如权利要求50的化合物,其中,R1为CF3;R2选自C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。52.如权利要求51的化合物,其中,R1为溴;R2选自C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。53.一种化合物,其由以下表示:
其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素;且R9选自下组:C1‑
C3烷基、H或者C3‑
C5环烷基。54.如权利要求53的化合物,其中,R1为CF3;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。55.如权利要求53的化合物,其中,R1为溴;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。56.如权利要求53的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。57.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素;且R9为C1‑
C3烷基、H或者C3‑
C5环烷基。58.如权利要求57的化合物,其中,R1为CF3;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及
氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。59.如权利要求57的化合物,其中,R1为溴;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。60.如权利要求57的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。61.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素;且R9选自下组:C1‑
C3烷基、H及C3‑
C5环烷基。62.如权利要求61的化合物,其中,R1为CF3;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。63.如权利要求61的化合物,其中,R1为溴;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。64.如权利要求61的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。65.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;
R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素;且R9为C1‑
C3烷基、H或者C3‑
C5环烷基。66.如权利要求65的化合物,其中,R1为CF3;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。67.如权利要求65的化合物,其中,R1为溴;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。68.如权利要求65的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。69.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;且R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素。70.如权利要求69的化合物,其中,R1为CF3且R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。71.如权利要求69的化合物,其中,R1为溴且R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。72.如权利要求69的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯;且R9选自C1‑
C3烷基及H。73.一种化合物,其由以下表示:其中,R1选自下组:溴、氯、CF3、CF2H及环丙基;且
R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基及卤素。74.如权利要求72的化合物,其中,R1为CF3且R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。75.如权利要求72的化合物,其中,R1为溴且R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。76.如权利要求72的化合物,其中,R1为CF2H;R2选自下组:C1‑
C2烷基、C3‑
C4环烷基、溴及氯。77.一种化合物,其选自下组:1

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((2

甲基
‑4‑
(1

甲基哌啶
‑4‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、(R)
‑1‑
(3

乙基
‑4‑
((4

((3

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)吡咯烷
‑3‑
腈、1

(3

((2

((4

(4

环丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((2

异丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、4

(3

环丙基
‑4‑
((4

((3

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
异丙基苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(1

甲基哌啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
异丙基苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑5‑

‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

(2

氟乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((2

甲基
‑4‑
(哌啶
‑4‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
环丙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、(S)
‑1‑
(3

乙基
‑4‑
((4

((3

(2

氧代哌啶
‑1‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)吡咯烷
‑3‑
腈、1

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

异丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

异丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

环丁基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,5S)
‑8‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(哌啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
异丙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

乙基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

甲基
‑6‑
吗啉基吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((5

环丙基
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,5S)
‑8‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、外消旋

(R)
‑3‑
(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(六氢吡咯并[1,2

a]吡嗪

2(1H)

基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、外消旋

(R)
‑3‑
(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(六氢吡咯并[1,2

a]吡嗪

2(1H)

基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基
‑2‑
氧代哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)吗啉
‑3‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)氮杂环庚
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌

‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
异丙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5

环丙基
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑5‑

‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

异丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
吗啉基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
异丙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、外消旋
‑4‑
(3

((2

((4

((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑2‑
甲基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基

1,4

二氮杂环庚
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5

环丙基
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑5‑

‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

异丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

异丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶

4

基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,5S)
‑8‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、外消旋

(R)
‑4‑
(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(六氢吡咯并[1,2

a]吡嗪

2(1H)

基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((2

((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

甲基
‑6‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

甲基
‑6‑
吗啉基吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、4

(3

((5


‑2‑
((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基))苯基)氨基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、1

(3

((5

环丙基
‑2‑
((4

(4

环丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

5,5

二甲基吡咯烷
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)吡咯烷
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

甲基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)吡咯烷
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)吡咯烷
‑2‑
酮、1

(3

((2

((4

甲基
‑6‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、1

(3

((2

((5

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、4

(3

((2

((4

乙基
‑6‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑3‑
酮、4

(3

((2

((4

乙基
‑6‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、(R)
‑4‑
(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(六氢吡咯并[1,2

a]吡嗪

2(1H)

基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1S,4S)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1S,4S)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
((1S,4S)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
((1S,4S)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,4R)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
((1R,4R)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,4R)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(3

(二甲氨基)氮杂环丁
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)哌啶
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

(甲氧基甲基)
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((2

((4

乙基
‑6‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)嘧啶
‑5‑
腈、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
((1R,4R)
‑5‑
甲基

2,5

二氮杂双环[2.2.1]庚
‑2‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、(S)
‑2‑
(4

(3

乙基
‑4‑
((4

((3

(2

氧代

1,3

氧氮杂环己
‑3‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
基)乙腈、(R)
‑2‑
(4

(3

乙基
‑4‑
((4

((3

(2

氧代

1,3

氧氮杂环己
‑3‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
甲基哌嗪
‑2‑
基)乙腈、(S)
‑2‑
(1

甲基
‑4‑
(3

甲基
‑4‑
((4

((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)哌嗪
‑2‑
基)乙腈、(R)
‑2‑
(1

甲基
‑4‑
(3

甲基
‑4‑
((4

((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)哌嗪
‑2‑
基)乙腈、4

(3

((5

(二氟甲基)
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、3

(3

((5

(二氟甲基)
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑4‑
((3

(2

氧代

1,3

氧氮杂环己
‑3‑
基)丙基)氨基)嘧啶
‑5‑
腈、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(1

甲基哌啶
‑4‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
((1R,5S)
‑3‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(9

甲基

3,9

二氮杂双环[3.3.1]壬
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(3

甲基

3,9

二氮杂双环[3.3.1]壬
‑9‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、(S)
‑4‑
(3

((2

((4

(3

(二甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
乙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、(R)
‑4‑
(3

((2

((4

(3

(二甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
乙基苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(1

甲基吡咯烷
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

乙炔基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

(乙炔基

d)
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

(乙基

d5)
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(2,2,2

三氟乙基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

(1,1

二氟乙基)
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、5

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((4

((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯腈、2

甲基
‑2‑
(5

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((4

((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)丙腈、2

(5

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((4

((3

(5

氧代

1,4

氧氮杂环庚
‑4‑
基)丙基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)乙腈、4

(3

((2

((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)

2

(三氟甲基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

(二氟甲基)
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2


‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2


‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(3

(二甲氨基)氮杂环丁
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(3

((二甲氨基)甲基)氮杂环丁
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,4

氧氮杂环庚
‑5‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑3‑
甲基四氢嘧啶

2(1H)

酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑3‑
甲基四氢嘧啶

2(1H)

酮、3

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环庚
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环庚
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑4‑
甲基

1,4

二氮杂环庚
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑4‑
甲基

1,4

二氮杂环庚
‑2‑
酮、4

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑1‑
甲基

1,4

二氮杂环庚
‑5‑
酮、4

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑1‑
甲基

1,4

二氮杂环庚
‑5‑
酮、1

(3

((2

((2

乙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑3‑
甲基

1,3

二氮杂环庚
‑2‑
酮、1

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)
‑3‑
甲基

1,3

二氮杂环庚
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(二氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((5

(二氟甲基)
‑2‑
((2

乙基
‑4‑
((1R,5S)
‑8‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑
酮、3

(3

((2

((2

环丙基
‑4‑
((1R,5S)
‑8‑
甲基

3,8

二氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
(二氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙基)

1,3

氧氮杂环己
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员:D
申请(专利权)人:德西费拉制药有限责任公司
类型:发明
国别省市:

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