腈代三嗪类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供结构式(I)所示的化合物及其药用盐，其中取代基如说明书中所公示。这些化合物和含有它们的药物组合物可以用作甲状腺激素受体

【技术实现步骤摘要】
腈代三嗪类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种甲状腺激素受体
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β(THR
‑
β)亚型激动剂衍生物、制备方法及其在医学上的应用。本专利技术衍生物或者含有本专利技术衍生物的药物组合，可以用于治疗相关疾病。例如可以用于肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病等；也可用于其它病症的治疗，这些疾病包括NASH(nonalcoholic steatohepatitis，非酒精性的脂肪肝)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症等。

技术介绍

[0002]甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡起到关键的作用(Physiological Reviews，2001，81(3)，1097
‑
1042；Biochimica et Biophysica Acta 1812(2011)929
‑
937)。甲状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺轴中的反馈机制紧密调节。甲状腺功能紊乱可能会导致甲状腺功能减退或者甲状腺机能亢进。此外，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为也有十分重要的影响。
[0003]甲状腺激素由甲状腺产生，以两种不同的形式分泌到循环系统中：3，5，3
’
，5
’‑
四
‑
碘
‑
L
‑
甲状腺原氨酸(T4)和3，5，3
’‑
三
‑
碘r/>‑
L
‑
甲状腺原氨酸(T3)。T4是由甲状腺分泌的主要形式。T3则是生理上更活跃的存在形式。T4通过组织特异性脱碘酶可以转化成T3。这种组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(THRs)介导产生(Endocrine Reviews，1993，348
‑
399)。THR属于已知为核受体的超家族。主要的甲状腺受体亚类包括：α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2可以与甲状腺激素T3直接结合，而α2可以与非T3相互作用(Advances in Developmental Biology.2006，16，1
‑
31)。研究表明，甲状腺激素受体亚型在它们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。例如，THR
‑
β1在肝中在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。THR
‑
β2在调节TH(甲状腺刺激激素)方面起主要作用。THR
‑
β1在调节心率方面起重要作用。例如，甲状腺激素增加代谢率、氧消耗和放热。从而降低体重。降低体重将通过改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果(J.Clin.Invest.，1999，104：291
‑
300)。
[0004]显然，通过激活THR
‑
β1，可以改变相应的生物功能，从而达到某种预期的治疗目的。鉴于肥胖及其引发的疾病病包括但不限于糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化血管病等的发病率呈流行趋势上升，社会迫切需要能够治疗这些疾病的化合物。因此，具有增加的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择作用的甲状腺激素类似物，正受到广泛关注。这种THR
‑
β选择性激动剂，可以产生体重、脂类、胆固醇和某些脂蛋白的适当下降，对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能具有降低的影响(J.Med.Chem.2014，57，3912
‑
3923；Expert Opin Investig Drugs.2004，13(5)：489
‑
500)。
[0005]Madrigal Pharmaceuticals的MGL
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3196(I)选择性作用于THR
‑
β，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中效果明显，对肝脏副作用很小，是一款安全的降脂(LDL，LDL
‑
C和TG)药，目前处于临床试验关键开发阶段(J.Med.Chem.2014，57，3912
‑
3923)。F.Hoffmam
‑
La Roche
公司在pyridazinone的2
‑
位上引入取代基，得到系列化合物II。化合物II不仅具有治疗NASH的作用，还具有抗甲状腺癌的功能(WO2009037172A1)。四川海思科制药有限公司在pyridazinone的2
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位上引入的取代基为醚取代基，相应的衍生物III可以用于肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病等相关病症的治疗(CN110938094A)。嘉兴特科罗生物科技有限公司专利技术了IV，可以用治疗男性激素遗传型脱发或者脂溢性脱发或者化疗引起的脱发(CN108727344A)。
[0006][0007]以MGL
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3196为代表的THR
‑
β的选择性激动剂能够显著降低NASH患者的肝脏脂肪和纤维化程度，同时也能够显著降低LDL胆固醇、甘油三酯和脂蛋白等。因此，THR
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β的选择性激动剂成为了降低NASH患者心血管风险和中度他汀类药物剂量或对他汀类药物不耐受的血脂异常患者的理想候选药物(European Heart Journal，Volume 39，Issue suppl_1，1August 2018，566.P5387)。
[0008]由于甲状腺激素的生理作用几乎影响到每个器官系统，仍然需要进一步改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢过程，以及提高生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性等，以期增强疗效、减少降低药物的毒副作用、延长作用时间，以便满足社会需求、更好地造福人类。

技术实现思路

[0009]一种结构通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化合物或任何同位素衍生物：
[0010][0011]结构通式(I)
[0012]其中，
[0013]R1选自：H、
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CN、
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NO2、
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CF3、
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OCF3、
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CO2H、
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OH、乙炔基、卤素、氨基、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、杂环芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、
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炔基、
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烷基炔基、
‑
炔氧基、
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烷基炔氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化合物或同位素衍生物：结构通式(I)其中，R1选自：H、
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CN、
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NO2、
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CF3、
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OCF3、
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CO2H、
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OH、乙炔基、卤素、氨基、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、杂环芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、
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炔基、
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烷基炔基、
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炔氧基、
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烷基炔氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、
‑
CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基；R2选自：H、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂环芳基、杂环芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、
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炔基、
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烷基炔基、
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炔氧基、
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烷基炔氧基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、
‑
CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基；R3选自：H、
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CN、
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NO2、
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CF3、
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OCF3、
‑
CO2H、OH、
‑
SR7、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基、杂环芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烯氧基、
‑
炔基、
‑
烷基炔基、
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炔氧基、
‑
烷基炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、
‑
CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基；R4和R5各自选自：H、卤素、烷基、烷氧基、烷氧烷基；R6选自：H、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
‑
CO2H、
‑
OH、烷基、卤素、羧基、酯基、酰胺；X选自：共价键、
‑
O
‑
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓宇，余聂芳，陈新，李豪，
申请(专利权)人：成都凡诺西生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：