THR-β调节剂和其使用方法技术

本文公开了式(I)化合物：(I) TL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】THR
‑
β 调节剂和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月6日提交的美国临时专利申请第63/005,661号、2019年12月5日提交的美国临时专利申请第62/944,052号和2019年5月8日提交的美国临时专利申请第62/845,252号的优先权益，每个临时专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术属于药物化合物和制剂和其用于治疗疾病的方法的领域。具体地说，本专利技术属于THR
‑
β调节剂和其用途的领域。

技术介绍

[0004]与肥胖症在全球增加同时，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)正变成全世界慢性肝病和肝脏移植的主要原因[1,2]。相信NAFLD影响30％成人群体和70
‑
80％肥胖且患糖尿病的个体。NAFLD被定义为由除饮酒以外的原因诱发的超过5％的过度肝脏脂肪累积。在变化比例的个体中NAFLD进展至肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)和纤维化，最终在易患病个体中引起肝衰竭和肝细胞癌(HCC)[3]。
[0005]仅仅在美国，NASH是肝脏移植的第三最常见适应症，并且正在变得最常见[4]。NAFLD和NASH患者中最重要的医疗需求是有效治疗以阻止进展且可能逆转纤维化，纤维化是肝病演变的主要预测因子[5,6]。
[0006]甲状腺激素(TH)对所有脊椎动物的正常发育、生长和代谢而言是至关重要的。其作用主要通过三碘甲状腺素(T3)介导，三碘甲状腺素充当TH受体(TR或THR)β1、β2和α1的配体[7]。在配体不存在下，TR首先呈杂二聚体或均二聚体结合在位于目标基因的启动子区中的TH反应组件(TRE)上，在这里，其与辅抑制物相互作用。在配体结合时，TR均二聚体解离，有利于与类视黄素
‑
X受体(RXR)形成杂二聚体，从而释放辅抑制物和募集辅激活物。这种新的复合物吸引大量的蛋白质，所述蛋白质在靶向基因的转录中啮合RNA聚合酶II。
[0007]表示为THRA和THRB的两种不同基因座负责编码具有不同组织分布和生物功能的多种相关TR同种型。具有最广泛组织表达水平的两种主要同种型是TRα1和TRβ1[8]。TRα1先在胎儿发育期间表达并且在成人组织中广泛表达，而TRβ1随后在发育中出现并且在成人肝脏、肾脏和肺中呈现最高表达[9]。TRα1是心输出量的关键调节因子，而TRβ1有助于控制肝脏代谢。重要地，天然甲状腺激素T3激活TRα1与TRβ1，无任何显著选择性。
[0008]尽管TRβ和TRα的配体结合域之间具有高度结构相似性，但拟甲状腺素小分子剂的设计可鉴定出具有变化程度的TRβ选择性的TR(或THR)激动剂。相对于心脏作用，例如心跳速率、心肥大和收缩性，由这些化合物中的一些所实现的TRβ选择性使得脂质降低治疗指数得到改善[10
‑
12]。
[0009]避免心脏组织中TRα激活的另一策略是设计含膦酸酯的TR激动剂的前药，其在肝脏中特异性转化成活性激动剂，但在血液和包括心脏的肝外组织中呈非活性前药保持稳定[13]。如本领域中已知，TRα和TRβ激动剂还用于除肝脏相关病症以外的适应症中。

技术实现思路

[0010]本文公开了式I'化合物：
[0011](I')TL
‑
L
a
‑
CE
‑
HD
[0012]或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中i)TL为式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的部分；ii)L
a
独立地为一键；
‑
(C(R
a
)2)
n
‑
；氧；硫；
‑
NR
a
‑
；iii)CE为式IV的部分；iv)HD为式V或VI的部分；其中取代基如本文中所定义。还公开了包含以上化合物的药物组合物，以及通过向患者施用或使患者接触以上化合物中的一种或多种来治疗疾病的方法。
[0013]附图说明
[0014]图1描绘了如通过x射线结晶学证实的化合物67的化学结构。
[0015]图2描绘了如通过x射线结晶学证实的化合物67
‑
A的化学结构。
具体实施方式
[0016]本文公开了作为THR
‑
β活性的有效调节剂的新颖化合物，其可用于治疗多种THR
‑
β相关病症。下文详细论述了所述化合物和其使用方法。某些本文所公开的化合物为TRα和/或TRβ受体的激动剂，而其它则为TRα和/或TRβ受体的拮抗剂，并且用于治疗肝脏相关病症和本领域中已知的由TRα和/或TRβ受体介导的其它适应症。
[0017]定义
[0018]下文描述了各种实施例。应注意，具体实施例并非旨在详尽描述或限制本文所讨论的更广泛方面。结合特定实施例所描述的一个方面不一定限于所述实施例，并且可用任何其它实施例来实践。
[0019]如本文所用，“约(about)”是本领域一般技术人员所了解的并将在一定程度上视使用其的上下文而变化。如果使用本领域一般技术人员不清楚的术语，那么考虑使用所述术语的上下文，“约”将意指具体术语至多加或减10％。
[0020]除非本文另外指示或明显与上下文相矛盾，否则在描述要素的上下文中(尤其在
以下权利要求书的上下文中)使用术语“一”和“所述”和类似指示物应理解为涵盖单数和复数。除非另外指示，否则本文中对值范围的列举仅意图充当单独提及属于所述范围内的每个独立值的简写方法，并且每个独立值并入至本说明书中，如同在本文中单独列举一般。除非本文另外指示或另外明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以按任何适合次序进行。除非另外说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明实施例，而不对权利要求书的范围构成限制。本说明书中的语言均不应解释为表示任何未主张的要素是必不可少的。
[0021]在化学取代基的定义中，R
x
和R
y
各独立地为氢、烷基、碳环、杂环、芳基或杂芳基，所述基团除氢外均任选地取代。
[0022]除非另有指示，否则缩写“TR”和“THR”是指甲状腺激素受体。
[0023]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的患者无显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。药用盐可通过本文所公开的化合物与酸或碱反应而获得。碱形成盐包括(但不限于)铵盐(NH
4+
)；碱金属盐，例如但不限于钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如但不限于钙盐或镁盐；有机碱的盐，例如但不限于二环己胺、N
‑
甲基
‑
D
‑
还原葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺；以及具有例如但不限于精氨酸和赖氨酸的氨基酸的氨基的盐。适用的基于酸的盐包括(但不限于)盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I'化合物：(I')TL
‑
L
a
‑
CE
‑
HD或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：i)TL为式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的部分：其中：Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q8各独立地为氮或
‑
CR
b
‑
，其中每个R
b
独立地为氢、卤素或低级烷基；R1为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的(碳环)烷基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的(杂环烷基)烷基、任选地取代的(杂芳基)烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的C
‑
羧基或O
‑
羧基、
‑
CN、任选地取代的氨甲酰基或任选地取代的氨甲酰基烷基，其中所述氨甲酰基或氨甲酰基烷基的氮任选为环结构中的杂原子；R2为氢、卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基或
‑
CN；R3为氢或低级烷基；R4为任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的(碳环)烷基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的(杂环烷基)烷基、任选地取代的(杂芳基)烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的氨磺酰基、任选地取代的氨甲酰基或任选地取代的氨甲酰基烷基，其中所述氨甲酰基或氨甲酰基烷基的氮任选为环结构中的杂原子；并且R5为羟基、NH2、烷基氨基、烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基；或R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成五或六元的任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环基或任选地取代的杂芳基；或R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成七至十一元的任选地取代的螺环或七至十一元的任选地取代的螺杂环；Alk为氢或任选地取代的烷基；并且R
11
为任选地经一至五个独立地选自低级烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素和环烷基的取代基取代的芳基；或任选地经一至五个独立地选自低级烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素和环烷基的取代基取代的杂芳基；或双环系统；或双环杂环系统；ii)CE为式IV的部分
其中：R6和R7各独立地选自卤素、
‑
CN、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、任选地取代的低级烯基或环丙基；R8选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、氰基或卤素；任选地R7和R8连同其所附接的碳原子一起形成4、5或6元非芳族碳环、杂环烷基、芳基或杂芳基环Q7为氮或
‑
CR
c
‑
，其中R
c
为氢、卤素或低级烷基；(TL)表示所述式IV的部分连接至TL
‑
L
a
‑
的点；并且(HD)表示所述式IV的部分连接至
‑
HD的点；iii)HD为式V或VI的部分：(V)(VI)其中：R9选自氢、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C(R
d
)3、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
OR
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
S(＝O)
q
R
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
CN、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C(＝O)
‑
OR
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
HeAr或
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C(＝O)
‑
N(R
d
)2；其中每个R
d
独立地为氢或任选地取代的低级烷基；每个q独立地选自0、1或2；每个n独立地选自0、1、2、3、4或5；HeAr为5或6元杂芳基；并且R
10
为氢或
‑
C(R
e
)3，其中每个R
e
独立地为氢、卤素或任选地取代的低级烷基；并且L
a
独立地为一键；
‑
(C(R
a
)2)
z
‑
；氧；硫；或
‑
NR
a
‑
；其中：每个R
a
独立地为氢或低级烷基；并且z为0、1、2、3、4或5；其限制条件为：(1)当TL为式IIIa的部分，其中Q4、Q5和Q6为
‑
CH
‑
，并且R4为任选地取代的C1‑
C3烷基、任选地取代的氨磺酰基或任选地取代的氨甲酰基；HD为式V的部分，其中R9为H或
‑
CN；并且Q7为
‑
CH
‑
时，R5不可为羟基；(2)当TL为式IIa的部分，其中Q1、Q2和Q3为
‑
CH
‑
，R1为
‑
CH3，并且R2为氢；HD为式V的部分，其中R9为氢；Q7为
‑
CH
‑
；R6为卤素或甲基；并且R7和R8连同其所附接的碳原子一起形成5元非芳族碳环时，R4和R5连同其所附接的碳原子一起不可形成五元杂芳基；
(3)当TL为式IIIa的部分，其中Q4为氮，Q5和Q6为
‑
CH
‑
，并且R5为
‑
OH；HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN；Q7为
‑
CH
‑
；L
a
为
‑
CH2‑
时，R4不可为环己基、环庚基、异丙基或任选地取代的苯；(4)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；HD为式V的部分，其中R9为氢、
‑
CN或
‑
CO2H；Q7为
‑
CH
‑
；并且R6和R7独立地为卤素或甲基，或R7和R8连同其所附接的碳原子一起形成5元非芳族碳环时，R4不可为异丙基或2
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基；(5)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CR
c
‑
且Q5为氮；HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN；Q7为
‑
CH
‑
；并且L
a
为
‑
O
‑
时，则(a)R6、R7和R8中无一个可为氘；(b)Q4不可为
‑
CD
‑
，其中D为氘；并且(c)R4不可为任选地经一个或多个卤素取代的三至五元环烷基环；任选地经甲基或羟基取代的非芳族(碳环)烷基；(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基；(3
‑
甲基异噁唑
‑5‑
基)甲基；苯基；任选地经甲基、卤基、羟基或甲氧基取代的苯甲基；任选地经卤素取代的苯乙基；任选地经一至六个选自卤素、羟基和氘的取代基取代的C1‑
C4烷基；(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基；或任选地经苯甲基取代的三至五元杂环烷基；(6)当TL为式IIIb的部分，其中(i)Q4和Q5为氮，(ii)Q4和Q5为
‑
CR
b
‑
，或(iii)Q4为氮且Q5为
‑
CR
c
‑
；HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN；并且Q7为
‑
CH
‑
时；R4不可为
‑
CH(CH3)2或
‑
CH(CD3)2；(7)当TL为式IIIa的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
，Q5和Q6为氮，并且R4为异丙基；HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN；并且Q7为
‑
CH
‑
时；R5不可为
‑
NH2或
‑
NHCH3；(8)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；并且HD为式V的部分时，R9不可为甲基；(9)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
，Q5为氮，并且R4为异丙基；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；并且HD为式V的部分时，R9不可为异丙基；(10)当TL为式IIa的部分，其中Q1、Q2和Q3为
‑
CH
‑
；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7独立地为氯或三氟甲基；并且HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN或甲基时，R1不可为异丙基、4
‑
四氢吡喃基或
‑
C(O)NH2；(11)当TL为式IIa的部分，其中Q1和Q2为
‑
CH
‑
，并且Q3为氮；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7为氯；并且HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN时，R1不可为异丙基；(12)当TL为式IIb的部分，其中Q1、Q2和Q3为
‑
CH
‑
；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7为氯；并且HD为式V的部分，其中R9为
‑
CN时，R1不可为异丙基；(13)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7为氯；并且HD为式VI的部分，其中R
10
为H、Me、Et、异丙基、
‑
CH2CF3或
‑
CH2CHF2时，R4不可为C2‑
C5烷基或C1‑
C3羟基烷基；(14)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；L
a
为
‑
O
‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7为氯；并且HD为式VI的部分，其中R
10
为H或Me时，R4不可为环丙基；并且(15)当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；L
a
为
‑
CH2‑
；Q7为
‑
CH
‑
；R6和R7均为氯或均为甲基；并且HD为式VI的部分，其中R
10
为H或Me时，R4不可为异丙基。2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中当TL为式IIIb的部分，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮；HD为式V的部分，其中R9为
‑
CH2CN或
‑
C≡CH；Q7为
‑
CH
‑
；并且R6和R7为氯时，R4不可为异丙基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：TL为式IIIb的部分：(IIIb)并且HD为式V的部分：(V)其中：R9选自氢、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
OR
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
S(＝O)
q
R
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C(＝O)
‑
OR
d
、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
HeAr或
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C(＝O)
‑
N(R
d
)2；其中每个R
d
独立地为氢或任选地取代的C1‑
C5烷基；每个q独立地为0或2；并且每个n独立地为0或1。4.如权利要求3所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
(CH2)
n
‑
OR
d
、
‑
(CH2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
q
R
d
、
‑
(CH2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)
‑
OR
d
、
‑
(CH2)
n
‑
HeAr或
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)
‑
N(R
d
)2。5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
(CH2)
‑
OR
d
、
‑
(CH2)
‑
N(R
d
)2、
‑
N(R
d
)2、
‑
(CH2)
‑
S(＝O)
q
R
d
、
‑
C≡C
‑
R
d
、
‑
(CH2)
‑
C(＝O)
‑
OR
d
、
‑
C(＝O)
‑
OR
d
、
‑
(CH2)
‑
HeAr或
‑
C(＝O)
‑
N(R
d
)2。6.如权利要求3
‑
5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
NH2或
‑
C≡CH。7.如权利要求3
‑
6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
NH2。8.如权利要求3
‑
6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢。9.如权利要求3
‑
6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
C≡CH。10.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：TL为式IIIb的部分：
(IIIb)并且HD为式VI的部分：(VI)11.如权利要求10所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R
10
为氢、
‑
CHF2、
‑
CH3或乙基。12.如权利要求3
‑
11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Q4为
‑
CH
‑
且Q5为氮。13.如权利要求3
‑
12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Alk为氢。14.如权利要求3
‑
12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Alk为任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的C1‑
C6烷基：羟基、卤素和C1‑
C6烷氧基。15.如权利要求3
‑
14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的(碳环)烷基、任选地取代的芳烷基或任选地取代的(杂环烷基)烷基。16.如权利要求3
‑
15中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为C1‑
C6烷基；C2‑
C
10
烯基；非芳族C3‑
C
12
碳环；C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；(碳环)烷基；芳烷基；或(杂环烷基)烷基；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成任选地含有一个或两个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的芳族或非芳族3至6元环。17.如权利要求3
‑
16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为C1‑
C6烷基、C2‑
C
10
烯基、非芳族C3‑
C
12
碳环、含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环、(碳环)烷基、芳烷基或(杂环烷基)烷基；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成任选地含有一个或两个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的芳族或非芳族3至6元环。
18.如权利要求3
‑
17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为C1‑
C6烷基、C2‑
C
10
烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮、苯基、萘基、吡啶基、噌啉基、异喹啉基、喹啉基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶基、咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、(环丁基)烷基、(环戊基)烷基、苯甲基、(四氢呋喃基)烷基或(四氢吡喃基)烷基；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成任选地含有一个或两个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的芳族或非芳族3至6元环。19.如权利要求3
‑
18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为C1‑
C6烷基。20.如权利要求3
‑
18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为C6‑
C
10
芳基或含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成任选地含有一个或两个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的芳族或非芳族3至6元环。21.如权利要求3
‑
18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代的苯：羟基、卤素、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和C1‑
C6卤代烷氧基，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成环，或两个R
g
连同其所附接的原子一起形成任选地含有一个或两个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的芳族或非芳族3至6元环。22.如权利要求3
‑
18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4为任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代的萘：羟基、卤素、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基。23.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：TL为式IIIa的部分：(IIIa)并且HD为式V的部分：(V)24.如权利要求23所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
CN或
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
。
25.如权利要求23或权利要求24所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢、
‑
(CH2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(CH2)
n
‑
CN或
‑
(CH2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
。26.如权利要求23
‑
25中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
N(R
d
)2、
‑
CN或
‑
C≡C
‑
R
d
。27.如权利要求23
‑
26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
C≡CH。28.如权利要求23
‑
27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
NH2。29.如权利要求23
‑
27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢。30.如权利要求23
‑
27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
CN。31.如权利要求23
‑
27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
C≡CH。32.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：TL为式IIIa的部分：(IIIa)并且HD为式VI的部分：(VI)33.如权利要求32所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R
10
为氢、
‑
CHF2、
‑
CH3或乙基。34.如权利要求23
‑
33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成五或六元的任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的杂芳基。35.如权利要求23
‑
34中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成五或六元非芳族碳环基；C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；或含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；并且其中所述碳环基、所述芳基、所述杂环烷基环和所述杂芳基环任选地经一至五个独立地选自由以
下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和氧代基，和/或任选地两个R
g
连同其所附接的原子一起形成3至6元碳环基。36.如权利要求23
‑
35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；并且其中所述杂环烷基环任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：C1‑
C6烷基和氧代基，和/或任选地两个R
g
连同其所附接的原子一起形成3至6元非芳族碳环基。37.如权利要求23
‑
36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R4和R5连同其所附接的碳原子一起形成任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代的吡咯烷：C1‑
C6烷基和氧代基，和/或任选地两个R
g
连同其所附接的原子一起形成3至6元非芳族碳环基。38.如权利要求37所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中TL为式IIIaa的部分：(IIIaa)其中每个R
g
独立地为C1‑
C6烷基或所述两个R
g
连同其所附接的原子一起形成3至6元非芳族碳环基。39.如权利要求38所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中所述两个R
g
连同其所附接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。40.如权利要求23
‑
36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中TL为式IIIab的部分：(IIIab)其中R
g
为C1‑
C6烷基。41.如权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R
g
为异丙基。42.如权利要求23
‑
36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中TL为式IIIac的部分：
(IIIac)其中R
g
为C1‑
C6烷基。43.如权利要求42所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R
g
为甲基。44.如权利要求23
‑
36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中TL为式IIIad的部分：(IIIad)其中每个R
g
独立地为氢或C1‑
C6烷基。45.如权利要求23
‑
33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：R4为任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的非芳族碳环基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的(碳环)烷基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的(杂环烷基)烷基、任选地取代的(杂芳基)烷基或任选地取代的氨甲酰基；并且R5为羟基、NH2、烷基氨基、烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基。46.如权利要求23
‑
33或权利要求45中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：R4为C1‑
C6烷基；C2‑
C
10
烯基；非芳族C3‑
C
12
碳环、C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；(碳环)烷基；芳烷基；(杂环烷基)烷基；(杂芳基)烷基；或
‑
C(O)NR
m
R
n
；R
m
和R
n
独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烷氧基、C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；(碳环)烷基；芳烷基；(杂环烷基)烷基；或(杂芳基)烷基；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基；并且R5为羟基、NH2、烷基氨基、烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基。47.如权利要求23
‑
33、45或46中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，
或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：R4为C1‑
C6烷基；C2‑
C
10
烯基；非芳族C3‑
C
12
碳环、C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；(碳环)烷基；芳烷基；(杂环烷基)烷基；(杂芳基)烷基；或
‑
C(O)NR
m
R
n
；R
m
和R
n
独立地选自由以下组成的群组：氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烷氧基、C6‑
C
10
芳基；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的3至6元杂环烷基环；含有一至四个独立地选自氧、硫或氮的环杂原子的五至十元杂芳基环；(碳环)烷基；芳烷基；(杂环烷基)烷基；或(杂芳基)烷基；并且R4任选地经一至五个独立地选自由以下组成的群组的R
g
取代：羟基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷氧基和C6‑
C
10
芳烷氧基；并且R5为羟基。48.如权利要求23
‑
33或45
‑
47中任一项所述的化合物，其中R4为C1‑
C3烷基。49.如权利要求23
‑
48中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Q4、Q5和Q6为
‑
CH
‑
。50.如权利要求23
‑
48中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Q4为
‑
CH
‑
，并且Q5和Q6为氮。51.如权利要求23
‑
48中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中Q4为氮，并且Q5和Q6为
‑
CH
‑
。52.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中：TL为式IIId的部分：(IIId)并且HD为式V的部分：(V)53.如权利要求52所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
CN或
‑
(C(R
d
)2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
。54.如权利要求52或权利要求53所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢、
‑
(CH2)
n
‑
N(R
d
)2、
‑
(CH2)
n
‑
CN或
‑
(CH2)
n
‑
C≡C
‑
R
d
。
55.如权利要求52
‑
54中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
N(R
d
)2、
‑
CN或
‑
C≡C
‑
R
d
。56.如权利要求52
‑
55中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9选自氢、
‑
NH2、
‑
CN或
‑
C≡CH。57.如权利要求52
‑
56中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
NH2。58.如权利要求52
‑
56中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为氢。59.如权利要求52
‑
56中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、前药、酰胺或酯，其中R9为
‑
CN...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：阿利戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：