作为甲状腺激素受体β(TR-β)激动剂的双环哒嗪酮制造技术

本文公开了式I的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐；包括此类化合物的药物组合物；以及通过向受试者施用一种或多种上述化合物或使受试者接触一种或多种上述化合物来治疗疾病的方法。种上述化合物来治疗疾病的方法。种上述化合物来治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲状腺激素受体
β
(TR
‑
β
)激动剂的双环哒嗪酮
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2020年11月6日申请的美国临时专利申请第63/110,816号的优先权，该申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。


[0003]本公开属于药物化合物和制剂以及使用所述药物化合物和制剂治疗疾病的方法的领域。具体点说，本公开属于THR
‑
β调节剂及其用途领域。

技术介绍

[0004]随着全球肥胖症的增加，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)逐渐变成全世界慢性肝病和肝脏移植的主导原因[1,2]。据悉，NAFLD影响了30％的成人群体以及70
‑
80％的肥胖且患糖尿病的个体。NAFLD定义为由除饮酒以外的原因诱发的超过5％的过量肝脏脂肪积累。在不同比例的个体中，NAFLD进展至肝脏炎症(非酒精性脂肪变性肝炎，NASH)和纤维化，最终在易感个体中引起肝脏衰竭和肝细胞癌(HCC)[3]。
[0005]仅在美国，NASH是肝脏移植的第三大常见适应症，并且有可能成为最常见的适应症[4]。NAFLD和NASH患者的最重要的医疗需求是有效阻止进展并且可能逆转纤维化的治疗，而纤维化是肝病演变的主要预测指标[5,6]。
[0006]甲状腺激素(TH)对于所有脊椎动物的正常发育、生长和代谢至关重要。其作用主要由三碘甲状腺素(T3)介导，三碘甲状腺素充当TH受体(TR或THR)β1、β2和α1的配体[7]。在无配体存在下，TR先以异二聚体或同二聚体形式结合至位于靶基因启动子区中的TH反应元件(TRE)上，在此情况下，它与辅抑制物相互作用。在配体结合时，TR同二聚体解离，有利于与类视黄素
‑
X受体(RXR)形成异二聚体，由此引起辅抑制物的释放和辅活化物的募集。这一新复合物吸引大量蛋白质，这些蛋白质与RNA聚合酶II一起参与靶基因的转录。
[0007]两种不同的基因座，称为THRA和THRB，负责编码具有不同组织分布和生物功能的多种互相关联的TR同功型。具有最广泛组织表达量的两种主要同功型是TRα1和TRβ1[8]。TRα1先在胎儿发育期间表达，并在成体组织中广泛表达，而TRβ1随后在发育中出现，并且在成体肝脏、肾脏和肺中呈现最高表达[9]。TRα1是心输出量的关键调控因子，而TRβ1帮助控制肝脏代谢。重要的是，天然甲状腺激素T3活化TRα1与TRβ1，无任何显著选择性。
[0008]尽管TRβ与TRα的配体结合结构域之间具有高度结构相似性，但拟甲状腺素小分子试剂的设计可鉴别出具有不同程度TRβ选择性的TR(或THR)激动剂。相对于心脏作用，诸如心率、心肥大和收缩性，由这些化合物中的一些化合物实现的TRβ选择性引起有关降脂的治疗指数的改善[10
‑
12]。
[0009]避免心脏组织中TRα活化的另一策略是设计含膦酸酯的TR激动剂的前药，这些前药在肝脏中特异性转化成活性激动剂，但在血液和包含心脏在内的肝外组织中稳定保持无活性前药形式[13]。如本领域中所知，TRα和TRβ激动剂也用于除肝脏相关病症外的适应症。例如，TRβ选择性激动剂可用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良[14,15]。
个卤素取代。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C5单环，所述单环任选被C3‑
C5环烷基取代，所述C3‑
C5环烷基任选被1
‑
3个卤素取代。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C6单环，所述单环任选被C3‑
C5环烷基取代，所述C3‑
C5环烷基任选被1
‑
3个卤素取代。在一些实施例中，所述单环不是芳族环。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基和任选被1
‑
3个卤素取代的C3‑
C5环烷基。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素；
‑
CN；C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷氧基的取代基取代；C1‑
C2烷氧基，所述C1‑
C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2‑
C3烯基，所述C2‑
C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素和C1‑
C3烷基。在一些实施例中，R3和R4均为卤素。在一些实施例中，R3和R4均为Cl。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。在一些实施例中，R8选自H；卤素；
‑
CN；C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C2烷氧基的取代基取代；以及C1‑
C2烷氧基，所述C1‑
C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R3和R8连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6‑
C
10
芳基环；或5元或6元杂芳基环。在一些实施例中，R5是在一些实施例中，X是CH2。在一些实施例中，X是O。在一些实施例中，R7是H。在一些实施例中，R7是C1‑
C3烷基。在一些实施例中，Q是CH。在一些实施例中，Q是N。
[0028]在另一方面，本文提供一种选自由以下组成的组的化合物：
[0029](R)
‑6‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；
[0030](S)
‑6‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；
[0031]6‑
氨基
‑2‑
(4
‑
氯
‑5‑
((7
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4‑
C7单环，所述单环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基及任选被1
‑
3个卤素取代的C3‑
C5环烷基；或R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基及任选被1
‑
3个卤素取代的C3‑
C5环烷基；R3和R4各自独立地选自卤素、
‑
CN、任选被取代的C1‑
C3烷基、任选被取代的C1‑
C2烷氧基、任选被取代的C2‑
C3烯基及环丙基；R5选自：及R6是H或C1‑
C3烷基；R7是H或C1‑
C3烷基；R8选自H、卤素、
‑
CN、任选被取代的C1‑
C3烷基及任选被取代的C1‑
C2烷氧基；或R3和R8连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6‑
C
10
芳基环；或5元或6元杂芳基环；Q选自N、CH及CF；并且X是O或CH2；其中当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C6芳族单环时，R5选自：及并且其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4‑
C7单环，所述单环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基及任选被1
‑
3个卤素取代的C3‑
C5环烷基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4‑
C7单环，所述单环任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C5单环，所述单环任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C6单环，所述单环任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代。6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4‑
C7单环，所述单环任选被C3‑
C5环烷基取代，所述C3‑
C5环烷基任选被1
‑
3个卤素取代。7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C5单环，所述单环任选被C3‑
C5环烷基取代，所述C3‑
C5环烷基任选被1
‑
3个卤素取代。8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C6单环，所述单环任选被C3‑
C5环烷基取代，所述C3‑
C5环烷基任选被1
‑
3个卤素取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述单环不是芳族环。10.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基及任选被1
‑
3个卤素取代的C3‑
C5环烷基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素；
‑
CN；C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷氧基的取代基取代；C1‑
C2烷氧基，所述C1‑
C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2‑
C3烯基，所述C2‑
C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1‑
C3烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为卤素。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为甲基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8选自H；卤素；
‑
CN；C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1‑
C2烷氧基的取代基取代；和C1‑
C2烷氧基，所述C1‑
C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是H。17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R8连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6‑
C
10
芳基环；或5元或6元杂芳基环。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其
药学上可接受的盐，其中R5是19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是O。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是C1‑
C3烷基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Q是N。25.一种选自由以下组成的组的化合物：(R)
‑6‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；(S)
‑6‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
氯
‑5‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)双环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基
‑
2,6
‑
d2)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(5
‑
((7
‑
环丙基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)
‑4‑
甲基双环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑2‑
基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
乙基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
环丙基
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((7
‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑1‑
氧代
‑
2,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
环戊烯并[d]哒嗪
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((4'
‑
氧代
‑
3',4',6',7'
‑
四氢螺[环戊烷
‑
1,5'
‑
环戊烯并[d]哒嗪]
‑
1'
‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑
氧代
‑
3,4,6,7
‑
四氢螺[环戊烯并[d]哒嗪
‑
5,1'
‑
环丙烷]
‑1‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((4'
‑
氧代
‑
3',4',6',7'
‑
四氢螺[环丁烷
‑
1,5'
‑
环戊烯并[d]哒嗪]
‑
1'
‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮；
6
‑
氨基
‑2‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((4
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿利戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：