作为甲状腺受体激动剂的哒嗪酮衍生物和其用途制造技术

本文公开了调节甲状腺激素受体β的活性的方法以及使用哒嗪酮化合物治疗疾病的方法。的方法以及使用哒嗪酮化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲状腺受体激动剂的哒嗪酮衍生物和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月6日提交的美国临时专利申请序列号63/110,820的优先权的权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容特此通过引用并入本文。


[0003]本公开属于药物化合物和制剂及其在疾病治疗中的用途领域。具体地，本公开属于THR
‑
β调节剂及其用途领域。

技术介绍

[0004]在全球肥胖症增加的同时，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正成为全世界慢性肝病和肝移植的主要原因[1，2]。据信，NAFLD影响30％的成年人口和70％
‑
80％的肥胖和患糖尿病的个体。NAFLD被定义为由酒精摄入以外的原因引起的肝脏脂肪堆积大于5％。NAFLD在不同比例的个体中发展为肝脏炎症(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)和纤维化，最终导致易感个体的肝衰竭和肝细胞癌[3]。
[0005]仅在美国，NASH是第三常见的肝移植适应症，并且正在成为最常见的适应症[4]。患有NAFLD和NASH的患者中的最重要的医疗需求是用于阻止进展并且可能逆转纤维化的有效治疗方法，纤维化是肝脏疾病演变的主要预测因素[5，6]。
[0006]甲状腺激素(TH)对所有脊椎动物的正常发育、生长和代谢至关重要。其作用主要通过三碘甲状腺原氨酸(T3)介导，所述T3作为TH受体(TR或THR)β1、β2和α1的配体[7]。在缺少配体的情况下，TR首先作为异二聚体或同二聚体与位于靶基因的启动子区的TH应答元件(TRE)结合，在那里其与共阻遏物相互作用。在配体结合时，TR同二聚体解离，有利于与类视黄醇
‑
X受体(RXR)形成异二聚体，引起共阻遏物的释放和共激活子的募集。这种新的复合物吸引了大量的蛋白质，这些蛋白质在靶基因的转录中与RNA聚合酶II接合。
[0007]两个不同的基因座，分别表示为THRA和THRB，负责编码具有不同组织分布和生物功能的多种相互关联的TR同种型。组织表达水平最广泛的两种主要同种型是TRα1和TRβ1[8]。尽管TRα1在胎儿发育期间首先表达，并且在成人组织中广泛表达，但TRβ1在发育中出现较晚，并且在成人肝脏、肾脏和肺中表达最高[9]。TRα1是心输出量的关键调节因子，而TRβ1帮助控制肝脏的代谢。重要的是，天然甲状腺激素T3在没有任何显著选择性的情况下激活TRα1和TRβ1两者。
[0008]尽管TRβ和TRα的配体结合结构域之间具有高度的结构相似性，但拟甲状腺小分子药剂的设计导致了具有不同水平的TRβ选择性的TR(或THR)激动剂的鉴定。由这些化合物中的一些实现的TRβ选择性使相对于如心率、心肌肥大和收缩力等心脏效应的降脂治疗指数提高[10
‑
12]。
[0009]另一种避免心脏组织中TRα的激活的策略是设计含有膦酸酯的TR激动剂的前药，所述前药在肝脏中特异性地转化为活性激动剂，但在血液和肝外组织(包含心脏)中作为非活性前药保持稳定[13]。TRα和TRβ激动剂也用于肝脏相关病症以外的适应症，如本领域已
知的。例如，TRβ选择性激动剂可以可用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良[14，15]。

技术实现思路

[0010]一方面，本文提供了一种对映体化合物，其通过由以下组成的混合物的色谱法纯化获得：
[0011][0012]其中所述纯化使用2cmx25cm柱在一定条件下进行，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
‑
[(S)
‑
α
‑
甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述条件中：
[0013]流动相A：CO2；
[0014]流动相B：CH3OH(0.1％2MNH3‑
CH3OH)；
[0015]梯度：20％B；
[0016]流速：45毫升/分钟；以及
[0017]UV检测：λ＝220nm；
[0018]并且所述对映体化合物在所述条件下被首先洗脱。在一些实施例中，在TR
‑
FRET甲状腺受体β共激活子测定或HEK293T细胞报告子测定中，所述对映体化合物的THR
‑
β活性大于在所述色谱法纯化期间其次洗脱的其对映体对应物的THR
‑
β活性。
[0019]另一方面，本文提供了一种具有以下化学结构的化合物：
[0020][0021]或其药学上可接受的盐。
[0022]另一方面，本文提供了一种具有以下化学结构的化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐。
[0025]另一方面，本文提供了一种化合物，当使用2cmx25cm柱在一定条件下测定时，所述化合物的保留时间为约20.8分钟，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
‑
[(S)
‑
α
‑
甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述条件中：
[0026]流动相A：CO2；
[0027]流动相B：CH3OH(0.1％2MNH3‑
CH3OH)；
[0028]梯度：20％B；
[0029]流速：45毫升/分钟；以及
[0030]UV检测：λ＝220nm；
[0031]其中所述化合物是的对映体。
[0032]另一方面，本文提供了一种选择性地增加甲状腺激素受体β(THR
‑
β)的活性的方法，所述方法包括使包括化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的组合物与所述甲状腺激素受体接触，其中所述组合物在大鼠中在静脉内施用后12小时提供约300
‑
400ng/mL的血浆浓度，其中所述化合物是的对映体，当使用2cmx25cm柱在色谱法条件下时，所述对映体首先洗脱，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
‑
[(S)
‑
α
‑
甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述色谱法条件中：
[0033]流动相A：CO2；
[0034]流动相B：CH3OH(0.1％2MNH3‑
CH3OH)；
[0035]梯度：20％B；
[0036]流速：45毫升/分钟；以及
[0037]UV检测：λ＝220nm。
[0038]在一些实施例中，所述血浆浓度为约336ng/mL。在一些实施例中，所述化合物在TR
‑
FRET甲状腺受体β共激活子测定中对甲状腺激素受体β的选择性是对甲状腺激素受体α的选择性的至少9倍。在一些实施例中，所述化合物在小鼠、大鼠或人肝细胞测定中的半衰期超过360分钟。在一些实施例中，在TR
‑
FRET甲状腺受体β共激活子测定中，所述化合物的THR
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β活性大于在所述色谱法条件下其次洗脱的其对映体对应物的THR
‑
β活性。
[0039]另一方面，本文提供了一种选择性地增加甲状腺激素受体β(THR...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种对映体化合物，其通过由以下组成的混合物的色谱法纯化获得：其中所述纯化使用2cm x 25cm柱在一定条件下进行，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
‑
[(S)
‑
α
‑
甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述条件中：流动相A：CO2；流动相B：CH3OH(0.1％2M NH3‑
CH3OH)；梯度：20％B；流速：45毫升/分钟；以及UV检测：λ＝220nm；并且所述对映体化合物在所述条件下被首先洗脱。2.根据权利要求1所述的对映体化合物，在TR
‑
FRET甲状腺受体β共激活子测定或HEK293T细胞报告子测定中，所述对映体化合物的THR
‑
β活性大于在所述色谱法纯化期间其次洗脱的其对映体对应物的THR
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β活性。3.一种具有以下化学结构的化合物：或其药学上可接受的盐。4.一种具有以下化学结构的化合物：或其药学上可接受的盐。5.一种化合物，当使用2cm x 25cm柱在一定条件下测定时，所述化合物的保留时间为约20.8分钟，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
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[(S)
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α
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甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述条件中：流动相A：CO2；流动相B：CH3OH(0.1％2M NH3‑
CH3OH)；梯度：20％B；
流速：45毫升/分钟；以及UV检测：λ＝220nm；其中所述化合物是的对映体。6.一种选择性地增加甲状腺激素受体β(THR
‑
β)的活性的方法，所述方法包括使包括化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的组合物与所述甲状腺激素受体接触，其中所述组合物在大鼠中在静脉内施用后12小时提供约300
‑
400ng/mL的血浆浓度，其中所述化合物是的对映体，当使用2cm x 25cm柱在色谱法条件下时，所述对映体首先洗脱，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
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[(S)
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α
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甲基苄基氨基甲酸酯]，在所述色谱法条件中：流动相A：CO2；流动相B：CH3OH(0.1％2M NH3‑
CH3OH)；梯度：20％B；流速：45毫升/分钟；以及UV检测：λ＝220nm。7.一种选择性地增加甲状腺激素受体β(THR
‑
β)的活性的方法，所述方法包括使包括化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的组合物与所述甲状腺激素受体接触，其中所述组合物在大鼠中在静脉内施用后提供约5.25小时的半衰期，并且其中所述化合物是的对映体，当使用2cm x 25cm柱在色谱法条件下时，所述对映体首先洗脱，所述柱含有涂覆在5μm硅胶上的直链淀粉三
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[(S)
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α
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【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿利戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：