一类二氢喹喔啉类选择性溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途技术

本申请公开了一类二氢喹喔啉类选择性溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途。根据本发明专利技术，提供了由以下通式(I)表示的化合物，其立体异构体、前药、PROTAC技术的功能分子、药学上可接受的盐或溶剂合物，取代基定义如说明书中所述。根据本发明专利技术的二氢喹喔啉类化合物可作为BET抑制剂，相对于现有技术，对激酶选择性更高，可用于多囊肾、癌症及BET表达异常相关病症的治疗，并具有较好的安全性。并具有较好的安全性。并具有较好的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一类二氢喹喔啉类选择性溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一类二氢喹喔啉类选择性溴结构域识别蛋白抑制剂，其化合物、组合物制备及应用。

技术介绍

[0002]1992年，Tamkun等人在果蝇和雌性不育同源蛋白中共同发现了一个结构域并且将其命名为溴结构域(bromodomains，BRDs)。溴结构域是一类进化上高度保守的蛋白，是重要的表观遗传“阅读器”，其可以识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，通过调控RNA聚合酶Ⅱ(RNA pol
‑Ⅱ
)的活性，进而影响基因转录调控。经序列分析，在人类基因组的46种不同的蛋白上发现61个溴结构域。按序列同源性可将61个溴结构域分为八大家族，其中对溴结构域和超末端(bromodomain and extra
‑
terminal，BET)家族研究最为深入。它不仅在细胞恶性转化过程中发挥着重要作用，也参与了肿瘤细胞入侵和转移过程。研究证实，人类许多疾病的发生都与BET蛋白有着密不可分的联系，例如：癌症、炎症、动脉粥样硬化、血液系统疾病和病毒感染等，其中最受关注的是BRD4靶点。目前报道的BET抑制剂大多具有部分激酶活性，因此有一定的毒性。此类多靶点抑制剂多用于癌症的治疗，一是部分激酶与肿瘤的发生发展相关，二是肿瘤药物对于化合物的毒性相比于其他疾病来说容忍度更高。而炎症、心血管疾病、多囊肾病等对药物安全性的要求更高，因此需要对激酶选择性更高的BET抑制剂，同时在癌症的治疗上也可以实现安全性更高的效果。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了一类基于二氢喹喔啉母核的BET选择性抑制剂，可用于多囊肾、癌症及BET表达异常相关病症的治疗，有较好的安全性。
[0004]根据本专利技术的一个方面，提供一种由以下通式(I)表示的化合物，其立体异构体、前药、PROTAC技术的功能分子、药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0005][0006]其中，
[0007]X，Y各自独立地为CH或N；
[0008]R1选自取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的3至8元环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，
用于取代的取代基选自C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基；
[0009]特别地，R1选自取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自氮、氧或硫中的1、2或3个杂原子，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基；
[0010]更特别地，R1选自取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基，所述杂环烷基含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基，例如用于取代的取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基；
[0011]例如，R1可为选自以下结构的基团：
[0012][0013]其中，
[0014]W各自独立地为
‑
CR6或
‑
N；V各自独立地为
‑
CR6、
‑
NR7或
‑
O；
[0015]R6各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C5‑
C
20
芳基、5至20元杂芳基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基或
‑
NR8R9，所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C5‑
C
20
芳基、或5至20元杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C1‑6烷基取代3
‑
8元环烷基、C1‑6烷基取代3
‑
8元杂环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基；
[0016]特别地，R6各自独立地选自H、C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基或
‑
NR8R9，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自氮、氧或硫中的1、2或3个杂原子，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、或5至10元杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环烷基、C1‑4烷基取代3
‑
6元环烷基、C1‑4烷基取代3
‑
6元杂环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基；
[0017]R7选自H、C1‑6烷基、或3至8元环烷基，特别地，R7选自H、C1‑4烷基、或3至6元环烷基；
[0018]R8和R9各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、5至10元芳基或5至10元杂芳基；所述C1‑6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、5至10元芳基或5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1‑6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、卤素、羟基、硝基或氨基；或者R8和R9可与和它们相连的N原子形成5
‑
6元环；所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个，例如1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子；
[0019]又例如，R1可选自以下结构：
[0020][00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由以下通式(I)表示的化合物，其立体异构体、前药、PROTAC技术的功能分子、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X，Y各自独立地为CH或N；R1选自取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的3至8元环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，用于取代的取代基选自C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基；R2选自H，取代或未取代的C1‑
C6烷基，取代或未取代的3至8元环烷基，其中，用于取代的取代基选自C1‑
C6烷基、3至8元环烷基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基、甲氧基；R3，R4，R5各自独立选自取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的3至8元环烷基，其中，用于取代的取代基选择C1‑
C6烷基、3至8元环烷基。2.根据权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物，其立体异构体、前药、PROTAC技术的功能分子、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X，Y各自独立地为CH或N；R1选自取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自氮、氧或硫中的1、2或3个杂原子，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基；更特别地，R1选自取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑4烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基，所述杂环烷基含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、卤代C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基，例如用于取代的取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基；和/或R2选自H，取代或未取代的C1‑
C4烷基，取代或未取代的3至6元环烷基，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、3至6元环烷基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基、甲氧基；和/或R3，R4，R5各自独立选自取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的3至6元环烷基，其中，用于取代的取代基选自C1‑
C4烷基、3至6元环烷基。
3.根据权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物，其立体异构体、前药、PROTAC技术的功能分子、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1为选自以下结构的基团：其中，W各自独立地为
‑
CR6或
‑
N；V各自独立地为
‑
CR6、
‑
NR7或
‑
O；R6各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C5‑
C
20
芳基、5至20元杂芳基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基或
‑
NR8R9，所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、C5‑
C
20
芳基、或5至20元杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C1‑6烷基取代3
‑
8元环烷基、C1‑6烷基取代3
‑
8元杂环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基；特别地，R6各自独立地选自H、C1‑
C4烷基、C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、5至10元杂芳基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基或
‑
NR8R9，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自氮、氧或硫中的1、2或3个杂原子，所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基、或5至10元杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环烷基、C1‑4烷基取代3
‑
6元环烷基、C1‑4烷基取代3
‑
6元杂环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基；R7选自H、C1‑6烷基、或3至8元环烷基，特别地，R7选自H、C1‑4烷基、或3至6元环烷基；R8和R9各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、5至10元芳基或5至10元杂芳基；所述C1‑6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、5至10元芳基或5至10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1‑6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环烷基、卤素、羟基、硝基或氨基；或者R8和R9可与和它们相连的N原子形成5
‑
6元环；所述杂芳基和杂环烷基分别含有至少一个，例如1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子；特别地，R1选自以下结构：
其中，R6各自独立地选自H、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：熊兵，郭栋，陈丹琦，杨跃悦，曹丹燕，袁昊星，李艳莲，张浩然，杜志彦，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：