BCL-2抑制剂制造技术

本申请披露了一种式(I)的化合物，其用于抑制Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL
‑
2抑制剂


[0001]本申请披露了一种用于抑制Bcl
‑
2野生型和突变的Bcl
‑
2两者的具有式(I)的化合物，和一种使用本申请披露的化合物治疗失调凋亡疾病的方法。

技术介绍

[0002]B细胞淋巴瘤2(Bcl
‑
2)基因家族是一组与Bcl
‑
2蛋白同源的蛋白质，编码调节内在凋亡途径的超过20种蛋白质。由促凋亡和抗凋亡分子组成的Bcl
‑
2家族蛋白可以根据四个BH结构域(BH1、BH2、BH3和BH4)内的序列同源性分为以下三种亚家族：(1)一种亚家族在所有四个BH结构域内具有序列同源性，如抗凋亡的Bcl
‑
2、Bcl
‑
x1和Bcl
‑
w；(2)一种亚家族在BH1、BH2和BH4内具有序列同源性，如促凋亡的Bax和Bak；(3)一种亚家族仅在BH3内具有序列同源性，如促凋亡的Bik、Bid和HRK。BH1、BH2和BH4结构域是抗凋亡活性所需的。相反，BH3结构域是促凋亡活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X独立地选自N或CH；p是选自1或2的整数；v是选自1或2的整数；m是选自1、2或3的整数；n是选自0、1或2的整数；t是选自1或2的整数；环A是其中**2是指与苯基连接的位置；环B是芳基或5元或6元杂芳基；L2是直接键、
‑
(CR
a
R
b
)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
‑
、
‑
SO2NR
a
‑
、
‑
NR
a
SO2‑
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
‑
、
‑
NR
a
S(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
a
SO2‑
、
‑
C(O)NR
a
SO
‑
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
‑
或环烷基，其中q是1至7中的一个数字；R
11
是
‑
C1‑3烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R
11X
取代，R
11X
在每次出现时独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
11a
、
‑
SO2R
11a
、
‑
COR
11a
、
‑
CO2R
11a
、
‑
CONR
11a
R
11b
、
‑
C(＝NR
11a
)NR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
R
11b
、
‑
NR
11a
COR
11b
、
‑
NR
11a
CONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
CO2R
11b
、
‑
NR
1a
SONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
SO2NR
11b
R
11c
、
‑
P(＝O)R
11a
R
11b
或
‑
NR
11a
SO2R
11b
，其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤
代C1‑8烷氧基；R
11a
、R
11b
、和R
11c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤代C1‑8烷氧基；R
12
是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
1a
、
‑
SO2R
1a
、
‑
COR
1a
、
‑
CO2R
1a
、
‑
CONR
1a
R
1b
、
‑
C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
COR
1b
、
‑
NR
1a
CONR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
CO2R
1b
、
‑
NR
1a
SONR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
SO2NR
1b
R
1c
或
‑
NR
1a
SO2R
1b
；R
1a
和R
1b
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R
1c
是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2独立地选自卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基或
‑
C3‑6环烷基；其中所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基或
‑
C3‑6环烷基各自独立地任选地被以下取代：卤素、羟基、C1‑6烷氧基或氨基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、C3‑6环烷基或C3‑6杂环基；R3是
‑
L1‑
CyC，其中L1是直接键、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
、
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)0‑3‑
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)1‑3、
‑
NHC(O)NR
a
‑
(CR
a
R
b
)1‑3或
‑
NH
‑
；CyC是环烷基或杂环基，其各自任选地被一、二、三或四个取代基R
3a
取代；R
3a
独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、
‑
OR
3b
、
‑
NR
3b
R
3c
、
‑
COR
3b
、
‑
SO2R
3b
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
环烷基或杂环基，所述
‑
C1‑8烷基和杂环基中的每一个任选地被一个或两个取代基R
3e
取代，该取代基R
3e
选自氢、卤素、氰基、
‑
OR
3f
、
‑
C1‑8烷基、
‑
环烷基或杂环基；其中R
3b
和R
3c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
环烷基或杂环基，所述
‑
C1‑8烷基任选地被一个或两个取代基R
5e
取代，该取代基R
5e
是氢、
‑
NR
3f
R
3g
、
‑
环烷基或杂环基；R
3f
和R
3g
各自独立地是氢或
‑
C1‑8烷基；或在苯基环上的两个相邻R3与苯基环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代；R
a
和R
b
独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且，R4和R5各自独立地是氢、卤素、氰基、
‑
NO2、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基或
‑
C2‑8炔基。2.如权利要求1所述的化合物，其中X是N。3.如权利要求1所述的化合物，其中环B是苯基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是卤代、
‑
C1‑6烷基或
‑
C3‑4环烷基；其中所述
‑
C1‑6烷基和
‑
C3‑4环烷基各自独立地任选地被以下取代：氢、
‑
C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C3‑6杂环基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氟、甲基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基或吗啉代甲基。6.如权利要求1所述的化合物，其中n是0，并且L2是
‑
(CH2)
q
‑
或
‑
O
‑
，其中q是1
‑
3中的一个数字，优选1。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R
11
是
‑
C3‑
10
环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2或3个取代基R
11X
取代，其中R
11X
如式(I)所定义的。8.如权利要求7所述的化合物，其中R
11
是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3元至6元杂环烷基，其含有选自氧和氮原子的1或2个的杂原子。9.如权利要求7所述的化合物，其中R
11
选自环己基、二环[1.1.1]戊基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑1‑
基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基噁唑
‑2‑
基、噁唑
‑4‑
基甲基或噁唑
‑5‑
基。10.如权利要求7所述的化合物，其中R
11
选自苯基或8元至10元二环芳基，其任选地被1至2个取代基R
11X
取代。11.如权利要求10所述的化合物，其中R
11
是色满基、苯并[b][1,4]二噁英基、5,6,7,8
‑
四氢萘基、八氢
‑
5H
‑
2,5
‑
甲醇茚基(优选八氢
‑
5H
‑
2,5
‑
甲醇茚
‑5‑
基)、2,3,4,5
‑
四氢苯并[b]氧杂基(优选2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海，郭运行，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：