喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。具体地，本发明专利技术公开了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。所述如式I所示的化合物结构新颖，对野生型的ALK和TRKA具有优异的抑制作用。和TRKA具有优异的抑制作用。和TRKA具有优异的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
[0001]本申请要求申请日为2022/3/28的中国专利申请2022103415985的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术涉及一种喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。

技术介绍

[0003]肺癌的发病率和死亡率是所有恶性肿瘤之首，在靶向治疗肺癌领域中对于发现新的具有更好的活性以及更高选择性的化合物一直存在需求。肺癌中发病率最高的是非小细胞肺癌，占比80
‑
85％。与非小细胞肺癌相关的基因主要有NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase,神经营养因子受体酪氨酸激酶)、ALK(Anaplastic Lymphoma kinase,间变性淋巴瘤激酶)等。“黄金突变
”‑‑
ALK基因由于与其他驱动基因相互排斥，相较EGFR基因突变的靶向治疗，ALK抑制剂显示出更高的疗效以及更显著的治愈率。此外在比较常见的癌症组织中以及在罕见肿瘤中均发现NTRK基因融合，因此NTRK达到了真正意义上的“广谱”。目前本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；其中，R1为卤素、3～8元杂环烷基、被一个或多个R1‑1取代的3～8元杂环烷基、
‑
NR1‑4R1‑5、5～8元杂环烯基、被一个或多个R1‑2取代的5
‑
8元杂环烯基或被一个或多个R1‑3取代的C1～C6烷基；R1‑3独立地为3～8元杂环烷基或被一个或多个R
a
取代的3～8元杂环烷基；R1‑1、R1‑2和R
a
各自独立地为C1～C6烷基或
‑
NR
b
R
c
；R1‑4和R1‑5各自独立地为C1～C6烷基或被一个或多个R
d
取代的C1～C6烷基；R
d
为
‑
NR
e
R
f
；R
b
、R
c
、R
e
和R
f
各自独立地为C1～C6烷基；R2为H、
‑
NR2‑1R2‑2或3～8元杂环烷基；R2‑1和R2‑2各自独立地为H、C1～C6烷基或3～8元杂环烷基；X为连接键、
‑
CR
x1
R
x2
‑
、
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CR
x3
R
x4
‑
；R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
各组独立地为H或C1～C6烷基；R3为C6～C
14
芳基或被一个或多个卤素取代的C6～C
14
芳基；其中卤素记为M，卤素的个数记为n；所述的3～8元杂环烷基和5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类各自独立地选自N、O和S的一种或多种，所述杂原子的个数独立地为1个、2个或3个。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；(2)R1和R1‑3中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N和/或O；(3)R1和R1‑3中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的个数独立地为1个或2个；(4)R1和R1‑3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为5～7元杂环烷基；(5)R1和R1‑3中，所述的5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类独立地为N；(6)R1和R1‑3中，所述的5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的个数独立地为1个；(7)R1和R1‑3中，所述的5～8元杂环烯基中独立地为6元杂环烯基；(8)R1中，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；(9)R1‑1、R1‑2和R
a
中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；(10)R1‑4和R1‑5中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；(11)R
b
、R
c
、R
e
和R
f
中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；(12)R2、R2‑1和R2‑2中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N和/或O；(13)R2、R2‑1和R2‑2中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的个数独立地为1个或2
个；(14)R2、R2‑1和R2‑2中，所述的3～8元杂环烷基为4～6元杂环烷基；(15)R2‑1和R2‑2中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；(16)R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；(17)R3中，所述的C6～C
14
芳基为C6～C
10
芳基；(18)R3中，所述的卤素的个数记为n，所述n为2个或3个；(19)R3中，所述的卤素记为M，所述的M选自F、Cl、Br和I的一种或多种。3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R1中，所述的卤素为F或Br；(2)R1和R1‑3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或含有2个N原子的7元杂环烷基；(3)R1和R1‑3中，所述的5～8元杂环烯基中独立地为含有1个N原子的6元杂环烯基；(4)R1中，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(5)R1‑1、R1‑2和R
a
中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(6)R1‑4和R1‑5中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(7)R
b
、R
c
、R
e
和R
f
中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(8)R2、R2‑1和R2‑2中，所述的3～8元杂环烷基独立地为四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基或哌啶基；(9)R2‑1和R2‑2中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(10)R
x1
、R
x2
、R
x3
和R
x4
中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(11)R3中，所述的C6～C
14
芳基为苯基；(12)R3中，所述的M为F和/或Cl。4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R1和R1‑3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为中，所述的3～8元杂环烷基独立地为(2)R1和R1‑3中，所述的5～8元杂环烯基独立地为(3)R1中，所述的C1～C6烷基为甲基；(4)R1‑1、R1‑2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，秘英琳，肖晓飞，许云升，朱雪焱，杨玉雷，赵伟伟，谢振东，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：