经修饰的间隙子寡核苷酸及其使用方法技术

本公开包含反义寡核苷酸，包含间隙子反义寡核苷酸；以及制备和使用方法，例如针对HBV。例如针对HBV。例如针对HBV。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经修饰的间隙子寡核苷酸及其使用方法
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002]本申请案要求以下的优先权：2019年12月4日提交的美国临时申请案第62/943,532号、2019年11月19日提交的美国临时申请案第62/937,760号和2019年5月31日提交的美国临时申请案第62/855,793号，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]全世界约3亿人长期受HBV影响。HBsAg缺失，一种是许多新颖疗法的目标的“功能性治愈”的关键方面。已证实反义寡核苷酸是在降低动物模型中的HBsAg方面的有效模式，且正用这些分子进行临床研究。
[0004]然而，用反义寡核苷酸治疗HBV仍受到例如核酸酶降解和肝毒性影响。因此，所属领域中需要研发对核酸酶降解具有更高抗性且具有经改进的肝安全概况的反义寡核苷酸。

技术实现思路

[0005]本公开涉及含有寡核苷酸的化合物和组合物和其在预防或治疗疾病和病状(例如B型肝炎(HBV))方面的用途。
[0006]一些实施例包含一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的个体的方法，所述方法包括向所述个体投与第一反义寡核苷酸(ASO)和第二ASO，其中所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有14
‑
22个核苷酸单元，且所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有：(a)中心区(B')，其包括6个或更多个连续DNA核苷；(b)5'
‑
翼区(A')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷；和(c)3'
‑
>翼区(C')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，其中所述第一ASO与HBV的第一X区或第一S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交，且所述第二ASO与HBV的第二X区或第二S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交。
[0007]在一些实施例中，治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的个体的方法包括向所述个体投与第一反义寡核苷酸(ASO)，其中所述第一ASO含有14
‑
22个核苷酸单元，且所述第一ASO含有：(a)中心区(B')，其包括6个或更多个连续DNA核苷；(b)5'
‑
翼区(A')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷；和(c)3'
‑
翼区(C')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，其中所述第一ASO与HBV的第一X区或第一S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述个体投与第二ASO，其中所述第二ASO含有14
‑
22个核苷酸单元，且所述第二ASO含有：(a)中心区(B')，其包括6个或更多连续DNA核苷；(b)5'
‑
翼区(A')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷；和(c)3'
‑
翼区(C')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，且所述第二ASO与HBV的第二X区或第二S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交。
[0008]在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的锁核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的2'取代的核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区包括至少一个锁核苷和至少一个2'取代的核苷，其中所述锁核苷和所述2'取代的核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，
所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区进一步包括RNA核苷或DNA核苷，其中所述RNA核苷和DNA核苷不是锁核苷或2'取代的核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区的至少两个核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区的至少2、3、4、5或6个核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的锁核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的2'取代的核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区包括至少一个锁核苷和至少一个2'取代的核苷，其中所述锁核苷和所述2'取代的核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区进一步包括RNA核苷或DNA核苷，其中所述RNA核苷和DNA核苷不是锁核苷或2'取代的核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区的至少两个核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区的至少2、3、4、5或6个核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区包括至少5个连续硫代磷酸酯连接的DNA核苷。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区的至少2、3、4、5或6个核苷通过硫代磷酸酯连接子连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区的DNA核苷通过硫代磷酸酯连接子与所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的5'
‑
翼区的核苷连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区的DNA核苷通过硫代磷酸酯连接子与所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的3'
‑
翼区的核苷连接。在一些实施例中，所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区各自独立地包括8到10个连续硫代磷酸酯连接的DNA核苷。在一些实施例中，所述锁核苷选自LNA、scpBNA、AmNA(N
‑
H)、AmNA(N
‑
Me)、GuNA、GuNA(N
‑
R)，其中R选自Me、Et、i
‑
Pr、t
‑
Bu和其组合。在一些实施例中，所述第二ASO与HBV的所述第二X区中的所述病毒目标RNA序列互补或杂交。在一些实施例中，所述第二ASO与HBV的所述S区中的所述病毒目标RNA序列互补或杂交。在一些实施例中，所述第一ASO和/或所述第二ASO进一步包括靶向基团。在一些实施例中，靶向基团包括GalNAc部分。在一些实施例中，第一和第二ASO各自独立地含有14
‑
18个核苷酸单元。在一些实施例中，第一和第二ASO是同时投与。在一些实施例中，第一和第二ASO是连续地投与。在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的个体的方法，其包括向所述个体投与第一反义寡核苷酸(ASO)和第二ASO，其中所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有14
‑
22个核苷酸单元，且所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有：(a)中心区(B')，其包括6个或更多个连续DNA核苷，(b)5'
‑
翼区(A')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，和(c)3'
‑
翼区(C')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，其中所述第一ASO与HBV的第一X区或第一S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交，且所述第二ASO与HBV的第二X区或第二S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述5'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的锁核苷。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述3'
‑
翼区包括2到6个硫代磷酸酯连接的锁核苷。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区包括至少5个连续硫代磷酸酯连接的DNA核苷。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO中的至少一个的所述中心区各自独立地包括8到10个连续硫代磷酸酯连接的DNA核苷。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述锁核苷选自LNA、scpBNA、AmNA(N
‑
H)、AmNA(N
‑
Me)、GuNA、GuNA(N
‑
R)，其中R选自Me、Et、i
‑
Pr、t
‑
Bu和其组合。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述第二ASO与HBV的所述第二X区中的所述病毒目标RNA序列互补或杂交。8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述第二ASO与HBV的所述S区中的所述病毒目标RNA序列互补或杂交。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述第一和/或所述第二ASO进一步包括靶向基团。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述靶向基团包括GalNAc部分。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有14
‑
18个核苷酸单元。12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO是同时投与。13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和所述第二ASO是连续地投与。14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是成人。16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括减少所述个体中的HBV的病毒负荷。17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括减少所述个体中的病毒抗原的含量。18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO包括与选自表
1、2A、3、4、7、8、9、10、11、13、14或19中列举的序列的核苷酸序列至少90％一致的核苷酸序列。19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中所述第二ASO包括与选自表1、2A、3、4、7、8、9、10、11、13、14或19中的序列的核苷酸序列至少90％一致的核苷酸序列。20.一种药物组合物，其包括第一反义寡核苷酸(ASO)和第二ASO，其中所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有14
‑
22个核苷酸单元，且所述第一ASO和所述第二ASO各自独立地含有：(a)中心区(B')，其包括6个或更多个连续DNA核苷，(b)5'
‑
翼区(A')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，和(c)3'
‑
翼区(C')，其包括2到6个锁核苷或2'取代的核苷，其中所述第一ASO与HBV的第一X区中的病毒目标RNA序列互补或杂交，且所述第二ASO与HBV的第二X区或S区中的病毒目标RNA序列互补或杂交。21.一种反义寡核苷酸(ASO)，其包括与选自表1、2A、3、4、7、8、9、10、11、13、14或19中列举的序列的核苷酸序列至少90％一致的核苷酸序列。22.根据权利要求21所述的ASO，其中所述ASO进一步包括靶向部分。23.根据权利要求22所述的ASO，其中所述靶向部分包括GalNAc部分。24.根据权利要求22所述的ASO，其中所述靶向部分包括通过连接子连接的三个连续GalNAc部分。25.根据权利要求23或24所述的寡核苷酸，其中所述GalNAc部分是GalNAc
‑
4或GalNAc
‑
6。26.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的个体的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的第一ASO和第二ASO，其中所述第一ASO和所述第二ASO独立地选自根据权利要求21至25中任一权利要求所述的ASO。27.根据权利要求1至18和26中任一权利要求所述的方法，其进一步包括向患者投与额外HBV治疗剂，如核苷酸类似物、衣壳装配调节剂或另一寡核苷酸。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述额外HBV治疗剂选自由以下组成的群：包括ALG
‑
010133、ALG
‑
000184、重组干扰素α2b、IFN
‑
a、PEG
‑
IFN
‑
a
‑
2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、克来夫定(clevudine)、恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、NVR3
‑
778、BAY41
‑
4109、JNJ
‑
632、JNJ
‑
3989(ARO
‑
HBV)、RG6004、GSK3228836、REP
‑
2139、REP
‑
2165、AB
‑
729、VIR
‑
2218、DCR
‑
HBVS、JNJ
‑
6379、GLS4、ABI
‑
HO731、JNJ
‑
440、NZ
‑
4、RG7907、EDP
‑
514、AB
‑
423、AB
‑
506、ABI
‑
H03733和ABI
‑
H2158。29.根据权利要求1至18和26中任一权利要求所述的方法，其中所述患者已用额外HBV治疗剂治疗。30.根据权利要求10所述的方法，其中所述GalNAc部分包括一个GalNAc部分或通过连接子连接的三个连续GalNAc部分，其中所述GalNAc部分是GalNAc
‑
4或GalNAc
‑
6。31.根据权利要求1至18和26到30中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和/或所述第二ASO按以下的剂量投与：至少1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg。
32.根据权利要求1至18和26至30中任一权利要求所述的方法，其中所述第一ASO和/或所述第二ASO按以下之间的剂量投与：0.5mg/kg到50mg/kg、0.5mg/kg到40mg/kg、0.5mg/kg到30mg/kg、1m...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：阿利戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：