五元杂芳环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类五元杂芳环类化合物及其在药物中的应用。所述化合物或药物组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid

【技术实现步骤摘要】
五元杂芳环类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid
‑
related orphan receptor gamma t,RORγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。

技术介绍

[0002]维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N
‑
端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。
[0003]维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid
‑
related orphan receptor gamma t,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid
‑
related orphan receptor gamma，RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sun et al.,Science 288:2369
‑
2372,2000；Eberl et al.,Nat Immunol.5:64
‑
73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子，对于Th17细胞分化起着重要作用，是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzie BS,Zhou L,Tadokoro CE,Lepelley A,Lafaille JJ,et al.Cell 2006；126(6):1121
‑
33)。
[0004]Th17能够分泌白介素17(interleukin 17,IL
‑
17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL
‑
17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(Jetten et al.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel et al.,Nat.Immunol.,2008,9,641
‑
649)。
[0005]RORγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(Jetten et al.,Adv.Dev.Biol,2006,16:313
‑
355；Meier et al.Immunity,2007,26:643
‑
654；Aloisi et al.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205
‑
217；Jager et al.,J.Immunol.,2009,183:7169
‑
7177；Barnes et al.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183
‑
192)。因此，抑制RORγt将有效抑制Th17的细胞分化，调控IL
‑
17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与RORγt调控相关的免疫和炎性疾病。
专利技术概要
[0006]以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0007]本专利技术提供了一类具有维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid
‑
related orphan receptor gamma t,RORγt)抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的药物，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎
性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等；本专利技术化合物能够很好地抑制RORγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
[0008]本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
[0009]具体地说：
[0010]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它们的前药，
[0011][0012]其中：
[0013]L1为一个键、
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、*
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
、*
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、*
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
、*
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
、*
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
或*
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
；其中*表示与A环相连；
[0014]L2为
‑
O
‑
、**
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
或**
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
；其中**表示与芳香环相连；
[0015]Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；
[0016]R1、R2、R3和R4各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；
[0017]R为F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它们的前药，其中：L1为一个键、
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、*
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
、*
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、*
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
、*
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
、*
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
或*
‑
(CH2)
n
‑
NH
‑
；其中*表示与A环相连；L2为
‑
O
‑
、**
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
或**
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
；其中**表示与芳香环相连；Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；R1、R2、R3和R4各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；R为F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑8环烷基、3
‑
7个原子组成的杂环基或5
‑
7个原子组成的杂芳基；其中，所述的C6‑
10
芳基、C3‑8环烷基、3
‑
7个原子组成的杂环基和5
‑
7个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R5所取代；各R5独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；A环为5个原子组成的杂芳基；各R6独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
N(R
a
R
b
)、C3‑8环烷基或3
‑
8个原子组成的杂环基；其中，所述的C1‑6烷基、C3‑8环烷基和3
‑
8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2或3个R
6a
所取代；各R
6a
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基或3
‑
8个原子组成的杂环基；R
a
和R
b
各自独立地为H、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；B环为C6‑
10
芳基、C3‑8环烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；各R7独立地为氘、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷氧基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷氨基、
‑
S(＝O)2‑
C3‑6环烷基、
‑
S(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
S(＝O)2H、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C3‑6环烷基；R8和R9各自独立地为H、氘、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、羧基取代的C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
R
d
)、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
R
d
)、
‑
C1‑4亚烷基
‑
N(R
e
)
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
R
d
)或
‑
C1‑4亚烷基
‑
N(R
c
R
d
)；R
c
和R
d
各自独立地为H、氘、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基或
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基；各R
e
独立地为H、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基或
‑
C1‑4亚烷基
‑
C3‑6环烷基；
n为1、2、3或4；m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、
‑
C(OH)(CF3)2、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCH2CH2CH2F、
‑
OCH2CH2CHF2或
‑
OCH2CH2CF3。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCH2CH2CH2F、
‑
OCH2CH2CHF2、
‑
OCH2CH2CF3、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3
‑
三唑基、1,3,4
‑
三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；其中，所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3
‑
三唑基、1,3,4
‑
三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R5所取代；各R5独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCH2CH2CH2F、
‑
OCH2CH2CHF2或
‑
OCH2CH2CF3。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，A环为
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R6独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
N(R
a
R
b
)、C3‑6环烷基或3
‑
6个原子组成的杂环基；其中，所述的C1‑4烷基、C3‑6环烷基和3
‑
6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2或3个R
6a
所取代；各R
6a
独立任选地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑6环烷基或3
‑
6个原子组成的杂环基；R
a
和R
b
各自独立地为H、氘、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R6独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2CH2CH3、
‑
OCH2CH2CH2F、
‑
OCH2CH2CHF2、
‑
OCH2CH2CF3、
‑
C(＝O)
‑
CH3、
‑
C(＝O)
‑
CH2CH3、
‑
C(＝O)
‑
CH2CH2CH3、
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)CH3、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH3、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH2CH3、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH2CH2CH3、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH(CH3)CH3、
‑
C(＝O)
‑
N(R
a
R
b
)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2或3个R
6a
所取代；各R
6a
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2F、
‑
OCH2CHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCH2CF3、
‑
OCH(CF3)2、
‑
OCF2CH2CH3、

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，王峰，许娟，潘伟，王琳，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：