作为前列腺素E2(PGE2)受体调节剂的新型N-苄基-2-苯氧基苯甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为前列腺素E2(PGE2)的EP4和/或EP2受体的调节剂的式(I)的新型的、任选地取代的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为前列腺素E2(PGE2)受体调节剂的新型N
‑
苄基
‑2‑
苯氧基苯甲酰胺衍生物


[0001]本专利技术涉及作为前列腺素E2(PGE2)的EP4和/或EP2受体调节剂的新型、任选地取代的N
‑
苄基
‑2‑
苯氧基苯甲酰胺衍生物。
[0002]本专利技术的其他目的是提供制备这些化合物的方法；包括有效量的这些化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗可以通过EP4和/或EP2受体的调节剂改善的病理病症或疾病，比如癌症疾病、疼痛和炎症病症，比如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎疾病、子宫内膜异位症和肾脏疾病。

技术介绍

[0003]前列腺素E2(PGE2)参与多种生物过程，比如疼痛、发热、血管张力调节、肾功能、粘膜完整性、炎症、血管生成和肿瘤生长。PGE2经常引起复杂和不同的效应，这可归因于其四种所谓的E型前列腺素受体(EP1到EP4)的激活。PGE2的生理活动由4个G蛋白偶联的质膜受体介导，其识别为E前列腺素受体1
‑
4(EP1、EP2、EP3和EP4)，其各自可以激活不同的下游信号通路。(SUGIMOTO,Yukihiko；NARUMIYA,Shuh.Prostaglandin E receptors.Journal of Biological Chemistry,2007,vol.282,no 16,p.11613
‑
11617)。
[0004]PGE2是在炎症病症下检测到的主要类二十烷酸，并且此外，它还参与各种生理和/或病理病症，比如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、觉醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成、癌症转移等。类二十烷酸：(From Biotechnology to Therapeutic Applications,Folco,Samuelsson,Maclouf和Velo编辑,Plenum Press,New York,1996,第14章,p.137
‑
154)；(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling,14:83
‑
87(1996)),(Prostaglandins and Other Lipid Mediators,69:557
‑
573(2002))。
[0005]另一方面，据报道PGE2在不同类型癌症的癌组织中高表达，并且也阐明PGE2与癌症的发展和疾病病症有关。众所周知，PGE2与激活细胞增殖和抑制细胞死亡(细胞凋亡)有关，并且在癌症进展和转移过程中起着重要作用。
[0006]每个EP受体亚型在人体内都有特定的分布；EP1：子宫肌层、肺静脉、结肠、皮肤、肥大细胞；EP2：白细胞、平滑肌、中枢神经系统(CNS)、生殖系统、骨骼；EP3：中枢神经系统、心血管系统、生殖系统、肾脏、膀胱；EP4：白细胞、平滑肌、心血管系统和骨骼(SUGIMOTO,Yukihiko；NARUMIYA,Shuh.Journal of Biological Chemistry,2007,vol.282,no 16,p.11613
‑
11617)和(Woodward,D.F.等人，(2011)International Union of Basic and Clinical Pharmacology.LXXXIII:Pharmacol.Rev.63,471
–
538 5)。
[0007]EP2受体
[0008]使用EP2受体敲除小鼠的研究已经证明了EP2受体在恶性肿瘤中的作用，EP2受体缺陷小鼠在暴露于致癌促进剂后显著减少了肺、皮肤和乳腺肿瘤。EP2受体的遗传消融还减少了腺瘤性息肉病(APC)1309小鼠中肠息肉的大小和数量，这些小鼠在遗传上易受肠息肉发育的影响。此外，EP2受体已显示在包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的多种癌症中由肿瘤
细胞表达(GUSTAFSSON,Annika等人International journal of cancer,2007,vol.121,no 2,p.232
‑
240)和(Chang SH等人，(2004).Proc Natl Acad Sci U S A 101:591
–
596)。
[0009]在前列腺癌中，众所周知雄激素剥夺疗法(ADT)是一种主要的治疗方法，但该疾病经常复发并在几乎所有患者中变得去势抵抗性。从机制上讲，已经确定在雄激素剥夺后，升高的PGE2
‑
EP2信号抑制了胸腺细胞中CD4的表达。在治疗上，用塞来昔布使PGE2信号失活，显著抑制了去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的发病。这些结果表明了将ADT与PGE2抑制相结合治疗前列腺癌的新治疗途径(WANG，C.等人，Cell research，2018)。
[0010]PGE2
‑
EP2信号传导作为慢性炎症的一个节点，塑造肿瘤微环境，并且因此是结直肠癌化学预防的有力候选目标(AOKI,Tomohiro；NARUMIYA,Shuh.Inflammation and regeneration,2017,vol.37,no 1,p.4.)。
[0011]此外，最近的一项研究表明，PGE2激活EP2受体可通过上调EMT关键诱导剂Snail的表达水平显著增强肝细胞癌细胞的侵袭和迁移能力(CHENG,Shan
‑
Yu,et al.Oncology reports,2014,vol.31,no 5,p.2099
‑
2106.)和(ZANG,Shengbing等人Human pathology,2017,vol.63,p.120
‑
127)。EP2受体也与乳腺癌的转移有关，部分原因是它能够改变细胞对TGF
‑
β的反应(Tian M,Schiemann WP(2010).FASEB J 24:1105
‑
1116)。
[0012]EP2对神经退行性疾病的拮抗作用
[0013]慢性炎症性神经退行性疾病，比如癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)，导致相当一部分人口的死亡率和发病率。AD和PD与老年人的痴呆症状特别相关。然而，所有这些疾病都有一个共同的特征，即炎症通路过度激活。有趣的是，PGE2是这些疾病进展过程中产生的主要前列腺素，并且已显示经由过EP2(并在较小程度上通过EP4)受体介导促炎功能。研究已经显示，施用有效且选择性的EP2拮抗剂TG4
‑
15585，在毛果芸香碱癫痫持续状态模型中显著阻断海马中的神经元损伤(>60％的肺门，80％的CA3和>90％的CA1区域)。(JIANG，Jianxiong等人，Proceedings of the National Academy of S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：
‑
A表示选自苯基和含有选自N、S和O的一个、两个或三杂原子的五元或六元杂芳基的基团，
‑
R1和R2独立地表示选自氢原子、卤素原子和C1‑3烷基的基团，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3‑4环烷基基团，
‑
R3、R4、R5和每个R6独立地表示选自氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、直链或支链C1‑3卤代烷基、直链或支链C1‑3烷基、C3‑4环烷基、直链或支链C1‑3烷氧基和吡啶基的基团，m是1至5的整数，和其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5表示氢原子。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A表示苯基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中每个R6独立地表示选自以下的基团：a)氢原子，b)卤素原子c)氰基，d)氨基甲酰基e)直链或支链C1‑3卤代烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A表示苯基和每个R6独立地表示选自氟、三氟甲基和氰基的基团，和m是1至4的整数。6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A表示五元或六元杂芳环。7.根据权利要求6所述的化合物，其中A表示选自吡啶基或苯硫基的基团，每个R6独立地表示选自三氟甲基和氰基的基团，并且m是1至4的整数。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5表示氢原子，A表示苯基和每个R6独立地表示选自氟和三氟甲基的基团，并且m是1至5的整数。9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中m是1至2的整数。10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A表示选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基的基团，R1、R2、R3、R4、R5是氢原子，每个R6独立地表示选自氢原子、氟、氯、氰基、三氟甲基和吡啶基的基团，并且m是1至2的整数。11.根据权利要求1所述的化合物，其为以下之一：4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(吡啶
‑4‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
4
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((4'
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((3'
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2'
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((4'
‑
氰基
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((3'
‑
氰基
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸)4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(3
‑
氯吡啶
‑4‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((3',4'
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
4'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑
3'
‑
(三氟甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(吡啶
‑2‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(嘧啶
‑4‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((2
‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑5‑
(苯硫
‑2‑
基)苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸4
‑
((3',5'
‑
二氟
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：梅迪比奥法尔玛公司，
类型：发明
国别省市：