CRAC通道抑制剂的合成制造技术

本文描述了用于产生CRAC通道抑制剂的汇集合成方法。该合成方法提供了产生用于临床试验的高纯度CRAC通道抑制剂的方法。验的高纯度CRAC通道抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
’
、
‑
CN、
‑
N(R
’
)2和
‑
NO2；R2和R3在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1‑
C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
’
、
‑
CN、
‑
N(R
’
)2和
‑
NO2；或者，当两个R1独立地为C1‑
C3烷基时，所述两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；n为0、1、2或3；m为0、1、2、3、4或5；且R
’
在每次出现时独立地选自氢；以及C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2和OCH3；其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(I
‑
A)化合物与式(I
‑
B)化合物接触其中X为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CN、
‑
N3、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OC6H5、
‑
OC6H4‑4‑/>NO2、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)C6H5、
‑
O(SO2)CH3或
‑
O(SO2)C6H4‑4‑
CH3。
[0007]在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2
‑
叔丁基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基胍、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺和N
‑
甲基吗啉。
[0008]在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。
[0009]在一些实施方案中，式(I
‑
A)化合物通过用酸处理式(I
‑
C)化合物来合成
其中R4选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。
[0010]在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
[0011]在一些实施方案中，式(I
‑
A)化合物通过对式(I
‑
C)化合物进行氢化来合成其中R4选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基和苄基。
[0012]在一些实施方案中，式(I
‑
C)化合物通过在偶合催化剂的存在下将式(I
‑
D)化合物与式(I
‑
E)化合物偶合来合成
[0013]在一些实施方案中，所述偶合催化剂是钯基催化剂。在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。
[0014]在一些实施方案中，所述偶合在约80℃至约90℃的温度下进行。
[0015]在一些实施方案中，式(I
‑
D)化合物
通过在第二钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用双(频哪醇)二硼处理式(I
‑
F)化合物来合成其中R5独立地选自卤素、
‑
O(SO2)C6H4‑4‑
CH3和
‑
O(SO2)CH3。
[0016]在一些实施方案中，所述第二钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。
[0017]在一些实施方案中，所述碱是乙酸钾。
[0018]在一些实施方案中，式(I
‑
F)化合物是并且由2
‑
氨基
‑5‑
溴吡嗪合成。
[0019]在一些实施方案中，式(I
‑
F)化合物是结晶固体。
[0020]在一些实施方案中，式(I
‑
B)化合物通过用酰卤制备剂处理式(I
‑
G)化合物来合成
[0021]在一些实施方案中，所述酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯和三氯化磷。
[0022]在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1‑
C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
NH2和
‑
NO2；并且R2和R3在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1‑
C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
NH2和
‑
NO2。
[0023]本文描述的一个方面是一种合成式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(II
‑
A)化合物
与式(II
‑
B)化合物接触
[0024]在一些实施方案中，所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2
‑
叔丁基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基胍、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺和N
‑
甲基吗啉。
[0025]在一些实施方案中，所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。
[0026]在一些实施方案中，式(II
‑
A)化合物通过用酸处理式(II
‑
C)化合物来合成
[0027]在一些实施方案中，所述酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。
[0028]在一些实施方案中，式(II
‑
A)化合物通过对式(II
‑
C)化合物进行氢化来合成
[0029]在一些实施方案中，式(II
‑
C)化合物
通过在偶合催化剂的存在下将式(II
‑
D)化合物与式(II
‑
E)化合物偶合来合成
[0030]在一些实施方案中，所述偶合催化剂是钯基催化剂。
[0031]在一些实施方案中，所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。
[0032]在一些实施方案中，所述偶合在约80℃至约90℃的温度下进行。
[0033]在一些实施方案中，式(II
‑
D)化合物通过在第二钯基催化剂、碱和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中：R1在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1‑
C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
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、
‑
CN、
‑
N(R
’
)2和
‑
NO2；R2和R3在每次出现时独立地选自卤素和任选地被一个或多个取代基所取代的C1‑
C3烷基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
’
、
‑
CN、
‑
N(R
’
)2和
‑
NO2；或者，当两个R1独立地为C1‑
C3烷基时，所述两个R1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；n为0、1、2或3；m为0、1、2、3、4或5；且R
’
在每次出现时独立地选自氢；以及C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2和OCH3；其中所述方法包括在叔胺碱和非质子极性溶剂的存在下使式(I
‑
A)化合物与式(I
‑
B)化合物接触其中X为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
CN、
‑
N3、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OC6H5、
‑
OC6H4‑4‑
NO2、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)C6H5、
‑
O(SO2)CH3或
‑
O(SO2)C6H4‑4‑
CH3。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述叔胺碱选自吡啶、三乙胺、三异丙胺、2
‑
叔丁基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基胍、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺和N
‑
甲基吗啉。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述非质子极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷及其混合物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述式(I
‑
A)化合物
通过用酸处理式(I
‑
C)化合物来合成其中R4选自三苯甲基、叔丁基、叔丁氧羰基、对甲苯基、苯甲酰基、乙酰基和苄基。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸选自三氟乙酸、硫酸和盐酸。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述式(I
‑
A)化合物通过对式(I
‑
C)化合物进行氢化来合成其中R4选自三苯甲基、叔丁基、对甲苯基和苄基。7.根据权利要求4
‑
6中任一项所述的方法，其中所述式(I
‑
C)化合物通过在偶合催化剂的存在下将式(I
‑
D)化合物与式(I
‑
E)化合物偶合来合成
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述偶合催化剂是钯基催化剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述钯基催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2和PdCl2(PPh3)4。10.根据权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述偶合在约80℃至约90℃的温度下进行。11.根据权利要求7
‑
10中任一项所述的方法，其中所述式(I
‑
D)化合物通过在第二钯基催化剂、碱和极性溶剂的存在下用双(频哪醇)二硼处理式(I
‑
F)化合物来合成其中R5独立地选自卤素、
‑
O(SO2)C6H4‑4‑
CH3和
‑
O(SO2)CH3。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第二钯基催化剂是Pd(dppf)Cl2。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述碱是乙酸钾。14.根据权利要求11
‑
13中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思，
申请(专利权)人：钙医学公司，
类型：发明
国别省市：