溴酚-吡唑啉化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及溴酚

【技术实现步骤摘要】
溴酚
‑
吡唑啉化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及溴酚
‑
吡唑啉类化合物的新用途，尤其是溴酚
‑
吡唑啉类化合物在预防/治疗猫冠状病毒疾病中的应用。

技术介绍

[0002]猫冠状病毒(FCV)属于冠状病毒科尼多病毒目，是一种有囊膜的不分节段单股正链RNA病毒。猫肠道冠状病毒(FECV)是最常见的FCV，其在全世界的猫中普遍存在，能够通过粪口传播，但本身不是严重病原体。大约有5％的FECV持续感染的猫会产生高度致死性突变体猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)。FECV突变为FIPV后，失去感染健康猫咪的能力，但致病性和致死率大大提高。
[0003]FIPV能够在单核巨噬细胞内有效的可持续复制，并随着单核巨噬细胞在体内的循环而扩算到全身各处，引起宿主猫的免疫系统的过激反应，从而发病、死亡。传染性腹膜炎(FIP)的常见发生病变的部位是浆膜、肾脏、肠系膜淋巴结、脑、眼睛、肝脏、脾脏和肺脏，临床症状包括腹水、呼吸困难、葡萄膜炎、共济失调、顽固性发热、嗜睡、厌食、黄疸和体重减轻。
[0004]FIP被认为是猫咪界的“不治之症”，如果不及时治疗，一般两个月左右病猫就会死亡，致死率接近100％。在美国和一些欧洲国家有一种FCoV疫苗，该疫苗通过鼻腔给药，可针对温度敏感性FCoV突变毒株，但其功效存在争议。因为实验过程中观察到抗体依赖性增强现象，导致接种疫苗后发生FIP的猫却比对照组多。
[0005]针对FIP，目前还没有简单、明确的治疗方法。现多采取对症下药的支持疗法进行治疗，治疗思路是通过抑制病毒复制、抑制炎症反应、刺激免疫系统及减少再感染风险以帮助猫机体自主克服该病。一种处于研发阶段的核苷类似物(GS
‑
441524)被发现可通过直接干扰病毒编码的复制过程，可用于治疗自然感染的FIP。注射4mg/kg的GS
‑
441524连续治疗4周后，60％左右FIP病猫病情有所缓解。虽然GS
‑
441524可用于治疗FIP，但是价格昂贵(每月1.32万)，治愈率不高且易复发，开发口服、高效的靶向性FIP新药具有重要意义。
[0006]溴酚
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吡唑啉类化合物是专利技术人前期研究开发设计的具有抑制人新型冠状病毒活性的化合物，在制备治疗人冠状病毒肺炎的药物中具有广阔的应用前景。后续研究发现其在猪流行性腹泻病毒(PEDV)和猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)也有治疗作用。因此，溴酚
‑
吡唑啉类化合物是一类极具药用潜力的化合物，进一步发现其新的药用功效，特别是本专利技术的猫冠状病毒疾病的预防/治疗将具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0007]针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供溴酚
‑
吡唑啉类化合物新的医药用途。
[0008]专利技术研究发现，溴酚
‑
吡唑啉类化合物能够抑制猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)的复制；在临床试验中能够治疗猫传染性腹膜炎，极大提高病猫的存活率，可用于制备治疗猫冠状病毒疾病的药物。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]本专利技术的提供一类溴酚
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吡唑啉类化合物在制备治疗猫冠状病毒疾病的药物中的应用。
[0011]上述应用中，所述溴酚
‑
吡唑啉类化合物具有如下式I所示的结构通式：
[0012][0013]其中：R1、R2、R3、R4、R5分别选自H、F、Br、OH、OCH3中的任一种；
[0014]R6选自H、CHO、COCH3、COCH2CH3、COCH2CH2CH3、COOCH3、COOCH2CH3、Ph、CH2Ph、CONH2、CSNH2或中的任一种；
[0015]R7、R8、R9分别选自H、F、Cl、Br、NO2、OH、CH3、OCH3或中的任一种；
[0016]所述中的R
10
、R
11
、R
12
分别选自H、F、Cl、Br、NO2、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基中的任一种。
[0017]上述应用中，所述猫冠状病毒疾病是由猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)引起的猫传染性腹膜炎(FIP)。
[0018]本专利技术的有益效果：
[0019]本专利技术首次研究发现，溴酚
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吡唑啉类化合物能够抑制猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)的复制；临床试验证明，溴酚
‑
吡唑啉类化合物能够治疗由FIPV等引起的猫传染性腹膜炎(FIP)，极大提高病猫的存活率，可用于制备治疗FIP的药物。
附图说明
[0020]图1为本专利技术实施例提供的化合物1
‑
8对FIPV M
pro
的抑制活性测定结果。测定不同浓度的化合物对FIPVM
pro
活性的影响，通过非线性回归确定半数最大抑制浓度(IC
50
)值；
[0021]图2为本专利技术实施例提供的化合物1
‑
8在细胞中抑制FIPV复制的测定结果，评价不同浓度的化合物对病毒RNA复制的影响。
具体实施方式
[0022]为了便于理解本专利技术，下面结合附图和具体实施例，对本专利技术进行更详细的说明。具体实施例中给出了本专利技术的较佳的实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开
内容的理解更加透彻全面。
[0023]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0024]正如
技术介绍
部分所介绍的，猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)引起猫传染性腹膜炎具有非常高的致死率，但目前尚无针对猫传染性腹膜炎的有效治疗药物。
[0025]针对2019年底爆发的新冠病毒肺炎疫情，专利技术人研发一种能够高效抑制新型冠状病毒(COVID
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19)的溴酚
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吡唑啉类化合物，其具有治疗冠状病毒肺炎的功效(具体见中国专利公开号CN111848516A)。后续的研究发现，溴酚
‑
吡唑啉类化合物能够治疗猪冠状病毒PEDV和TGEV引起的猪流行性腹泻和猪传染性胃肠炎病毒(具体见中国专利公开号CN112472698A)。
[0026]虽然FIPV与COVID
‑
19、PEDV和TGEV同属冠状病毒，但是在宿主、病毒特性、感染细胞种类、病变组织、发病症状等方面具有较大不同：
[0027](1)宿主不同。FIPV与COVID
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19、PEDV和TGEV同源性较低，亲缘关系较远，病毒结构具有很大不同，相互之间不具有跨物种传染性。目前还本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.溴酚
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吡唑啉类化合物在制备预防/治疗猫冠状病毒疾病的药物中的应用；所述溴酚
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吡唑啉类化合物具有如下式I所示的结构通式：其中：R1、R2、R3、R4、R5分别选自H、F、Br、OH、OCH3中的任一种；R6选自H、CHO、COCH3、COCH2CH3、COCH2CH2CH3、COOCH3、COOCH2CH3、Ph、CH2Ph、CONH2、CSNH2或中的任一种；R7、R8、R9...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，李祥乾，王鑫，许凤，
申请(专利权)人：山东领海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：