本公开提供了AG10或其药学上可接受的盐的高负载片剂制剂。在一些方面，本文提供了AG10或其可药用盐的片剂制剂，其包含至少40％重量或更多的AG10和至少一种选自以下的药物赋形剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂，以及一种或多种润滑剂。以及一种或多种润滑剂。以及一种或多种润滑剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AG10的制剂
相关申请的交叉引用
[0001]根据35U.S.C
§
119(e)，本申请要求2018年8月17日提交的美国临时申请序列号62/765,154的优先权，其全部内容通过引用合并于此。联邦支持的研究与开发所产生专利技术的权利声明
[0002]不适用参照光盘提交的“序列表”，表格或计算机程序列表附录
[0003]不适用专利技术背景
[0004]异常的蛋白质相互作用和聚集(无论是通过蛋白质错误折叠还是通过信号通路的过度激活)是许多人类退化性疾病的根本原因。因此，靶向蛋白质相互作用(PPI)具有治疗意义。
[0005]迄今为止，批准的PPI抑制剂是蛋白质，而不是小分子抑制剂。例如，治疗性单克隆抗体(mAb)用于治疗癌症，自身免疫性疾病，传染性疾病和神经退行性疾病。治疗性单克隆抗体的生产成本高昂，需要通过注射给药，并且可能对患者产生免疫反应。由于这些原因，仍然有兴趣开发PPI的小分子抑制剂。
[0006]异常蛋白质聚集的一个例子是可溶性蛋白质运甲状腺素蛋白(TTR或前白蛋白)。野生型(WT)TTR是存在于血液和脑脊液中的55kDa同源四聚体蛋白。当从其同四聚体形式解离时，WT TTR二聚体可错误折叠成淀粉样单体。已观察淀粉样蛋白生成单体的形成伴随着WT TTR以及超过100种不同的变异体。研究表明，稳定TTR的四聚体形式可抑制淀粉样蛋白单体的错误折叠和随后的TTR淀粉样蛋白形成。
[0007]最近的工作已确定3
‑
(3
‑
(3
‑
，3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)丙氧基)
‑4‑
氟苯甲酸(AG10)是治疗TTR淀粉样蛋白相关疾病，如TTR淀粉样蛋白心肌病和ATTR多发性神经病的有希望候选对象。该化合物已在WO2014/100227中公开。尽管公开了该化合物，但仍难以获得提供稳定性增加和药代动力学数据一致的改进的药物制剂。
[0008]因此，需要生产适合施用于人或其他动物的药物制剂。本公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。
技术实现思路
[0009]本公开内容提供了AG10或其药学上可接受的盐和选自以下的至少一种药物赋形剂的高负载片剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，该片剂用包衣剂包衣。附图的简要说明
[0010]图1显示了实施例2中用于制备所述的AG10制剂的工艺流程图。
[0011]图2显示了实施例2中制备的AG10 HCl包衣片剂的图像。
[0012]图3显示了实施例2中所述的AG10固体片剂的溶出度图像。
[0013]图4显示了制备实施例3中所述的AG10制剂的工艺流程图。
[0014]图5显示了水性包衣悬浮液制剂或制备实施例3所述AG10制剂的工艺流程。
[0015]图6显示的图像说明了对L018A(高硬度，左)和L018B(中硬度，右)(在AG3下为33.0％)进行脆性测试后，片剂边缘没有受到侵蚀。
[0016]图7显示了脆性测试后，L016(左)和L017(右)的片剂主要边缘腐蚀的图像(两种配方均具有40％的AG10负荷和最大硬度)。
[0017]图8说明了实施例4中描述的33％AG10 HCl片剂的工艺流程图。
[0018]图9说明了实施例4中描述的66.7％AG10 HCl片剂的工艺流程图。
[0019]图10显示了在40℃/75％相对湿度条件下储存后，33.3％AG10 HCl片剂的溶出度曲线。T＝0(空心三角形)；T＝1个月(空心菱形)T＝3个月(实心圆)；T＝6个月(实心方块)。
[0020]图11显示了在40℃/75％相对湿度条件下储存后，66.7％AG10 HCl片剂的溶出度曲线。T＝0(空心三角形)；T＝3个月(实心圆)；T＝6个月(实心方块)。
具体实施方式
总述
[0021]本公开部分地基于以下发现：可以将含有40％或更多AG10的制剂成功制成片剂。这些片剂特别适合于对人和动物受试者给药，因为这些量满足口服制剂所需的稳定性和药代动力学要求。其他制剂，例如胶囊剂，不能满足这些需求。
[0022]使用高级微晶纤维素可以成功获得高负荷速释AG10片剂。相反，使用标准等级的微晶纤维素的AG10含量超过33.3％的片剂，在脆性测试后显示出片剂腐蚀的迹象，并且在长时间储存后溶出度降低。I.定义
[0023]除非另外特别指出，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。另外，与本文描述的方法或材料相似或等同的任何方法或材料都可以用于实施本专利技术。为了本专利技术的目的，定义以下术语。
[0024]本文使用的术语“一个”，“一种”或“该”不仅包括一个成员的方面，还包括超过一个成员的方面。例如，单数形式的“一个”，“一种”或“该”包括复数对象，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，而提及“药剂”包括本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
[0025]如本文所使用，术语“约”是指包括指定值在内的数值范围，本领域普通技术人员将认为该范围合理地类似于该指定值。在一些实施例中，术语“约”是指在使用本领域通常可接受的测量方法的标准偏差内。在一些实施例中，约是指范围扩大到特定值的+/
‑
10％。在一些实施例中，大约是指特定值。
[0026]术语“片剂”是指具有和不具有包衣的固体药物制剂。术语“片剂”还指具有一层，两层，三层或甚至更多层的片剂，其中上述每种类型的片剂可以不具有或具有一个或多个包衣。在一些实施方案中，本公开的片剂可以通过辊压或本领域已知的其他合适的方式制备。术语“片剂”还包括微型，熔融，可咀嚼，泡腾和口腔崩解的片剂。片剂包括AG10和至少一种以及一种选自以下的药物赋形剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂。任选地，还包括包衣剂。为了计算片剂的重量百分比，在计算中
不包括包衣剂的量。即，本文报道的重量百分比是未包衣片剂的重量百分比。
[0027]术语“盐”是指本公开化合物的酸或碱式盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸，氢溴酸，磷酸等)盐，有机酸(乙酸，丙酸，谷氨酸，柠檬酸等)盐，季铵(甲基碘，碘乙烷等)盐。可以理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985中找到，其通过引用并入本文。II.本公开的实施方式
[0028]本公开内容尤其提供了AG10或其药学上可接受的盐的片剂。AG10是下式的化合物：
[0029]在一些实施方案中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种片剂，其特征在于，所述片剂包含AG10或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的药物赋形剂：一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种崩解剂和一种或多种润滑剂，其中所述片剂包含至少40％重量或更多的AG10或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约40至85％重量的AG10或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约50至75％重量的AG10或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约50％重量的AG10或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约66.7％重量的AG10或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约75％重量的AG10或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含约1至60％重量的一种或多种填充剂。8.如权利要求7所述的片剂，其特征在于，其中所述一种或多种填充剂占所述片剂重量的约5至55％。9.如权利要求7所述的片剂，其特征在于，其中所述一种或多种填充剂占所述片剂重量的约10至50％。10.如权利要求7所述的片剂，其特征在于，其中所述一种或多种填充剂占所述片剂重量的约15至45％。11.如权利要求1至10中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含高级微晶纤维素作为填充剂成分。12.如权利要求11所述的片剂，其特征在于，所述高级微晶纤维素的特征在于具有球形形态和多孔结构的纤维素聚合物。13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述高级微晶纤维素选自下组：UF
‑
702和UF
‑
711。14.如权利要求11所述的片剂，其特征在于，所述高级微晶纤维素的特征在于具有针状颗粒形状的纤维素聚合物。15.如权利要求14所述的片剂，其特征在于，所述高级微晶纤维素选自下组：KG
‑
802和KG
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1000。16.如权利要求1至10中任一项所述的片剂，其特征在于，所述一种或多种填充剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：文涵治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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