【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用AG10治疗TTR淀粉样变性的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C§119(e)要求2018年3月23日提交的美国临时申请序列号为62/647,411、2018年8月17日提交的62/765,096、2018年9月14日提交的62/731,629、2018年11月9日提交的62/758,235和2019年2月26日提交的62/810,651的优先权，各自的公开内容通过引用整体并入本文。联邦政府资助的研究与开发所产生的专利技术权利的声明不适用。参照在光盘上提交的“序列表”，表格或计算机程序列表附录本申请特此通过引用整体合并随本申请以计算机可读形式提交的序列表。提交的文件的标题为：“序列表–051418-505”。专利技术背景通过信号通路的蛋白质错误折叠或过度激活的异常蛋白质相互作用和聚集是许多人类退行性疾病的根本原因。因此，靶向蛋白质与蛋白质相互作用(PPI)具有治疗意义。异常蛋白质聚集的一此类例子是可溶性蛋白质转甲状腺素蛋白(TTR或前白蛋白)。TTR是一种55kDa的同源四聚体蛋白...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物1：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,411;20180817 US 62/765,096;20181.一种治疗有需要的受试者的转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量是每日总剂量约10mg至2000mg。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约10mg至50mg。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约50mg至300mg。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约50mg至150mg。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约150mg至800mg。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约800mg至1600mg。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约800mg。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每日总剂量约1600mg。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1为盐酸盐形式。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物1是口服给药。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物1每天给药一次。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物1每天给药两次。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物1每天给药三次。
14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物1每天给药四次。
15.一种治疗有需要的受试者的转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中化合物1的治疗有效量维持至少5μM的化合物1的谷底血浆浓度。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持至少6μM的化合物1的谷底血浆浓度。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持至少7.5μM的化合物1的谷底血浆浓度。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持至少8μM的化合物1的谷底血浆浓度。
19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持5至30μM的化合物1的谷底血浆浓度。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持5至25μM的化合物1的谷底血浆浓度。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持6至20μM的化合物1的谷底血浆浓度。
22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持7.5至15μM的化合物1的谷底血浆浓度。
23.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物1的治疗有效量维持7.5至10μM的化合物1的谷底血浆浓度。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性是选自下组的疾病或病症：家族性淀粉样蛋白多发性神经病、家族性淀粉样蛋白心肌病、老年性全身性淀粉样变性、中枢性淀粉样变性、眼部淀粉样变性、软脑膜淀粉样变性、眼软脑膜淀粉样变性、玻璃体淀粉样变性、胃肠道淀粉样变性、神经性淀粉样变性、非神经性淀粉样变性、非遗传性淀粉样变性、反应性/继发性淀粉样变性、脑淀粉样变性。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性是软脑膜淀粉样变性。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述软脑膜淀粉样变性的特征在于包含第18位天冬氨酸至甘氨酸突变(D18G)的TTR蛋白。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述软脑膜淀粉样变性的特征在于包含第53位甘氨酸至精氨酸突变(G53R)的TTR蛋白。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述软脑膜淀粉样变性病的特征在于包含第114位酪氨酸至半胱氨酸突变(Y114C)的TTR蛋白。
29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述软脑膜淀粉样变性病的特征在于包含第49位苏氨酸至脯氨酸突变(T49P)的TTR蛋白。
30.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性是转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)心肌病或转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)多发性神经病。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性的特征在于包含第60位苏氨酸至丙氨酸突变(T60A)的TTR蛋白。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性的特征在于包含第24位脯氨酸到丝氨酸突变(P24S)的TTR蛋白。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性病的特征在于包含第38位天冬氨酸至丙氨酸突变(D38A)的TTR蛋白。
34.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性病的特征在于包含第58位亮氨酸至组氨酸突变(L58H)的TTR蛋白。
35.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性是转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)心肌病。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述ATTR心肌病是野生型ATTR心肌病(ATTRwt-CM)。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述ATTR心肌病是家族性ATTR心肌病(ATTRm-CM)。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述ATTRm-CM的特征在于包含第122位缬氨酸至异亮氨酸突变(V122I)的TTR蛋白。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述ATTRm-CM的特征在于包含第49位苏氨酸至脯氨酸突变(T49P)的TTR蛋白。
40.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述TTR淀粉样变性是转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)多发性神经病。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述ATTR多发性神经病是野生型ATTR多发性神经病(ATTRwt-PN)。
42.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述ATTR多发性神经病是家族性ATTR多发性神经病(ATTRm-PN)。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述ATTRm-PN的特征在于包含第30位缬氨酸至甲硫氨酸突变(V30M)的TTR蛋白。
44.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述ATTRm-PN的特征在于包含第64位...
【专利技术属性】
技术研发人员：U·辛哈，S·拉奥，
申请(专利权)人：文涵治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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