含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型制造技术

本发明专利技术涉及一种含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式(I)化合物的晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物以及在制备治疗ERK介导的相关疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型的制备方法和应用。
技术介绍
ERK信号通路的成员RAS、BRAF等在肿瘤中常常发生突变，大约有1/3人类肿瘤表达持续激活的突变型RAS，8％的肿瘤表达激活型的BRAF。恶性肿瘤中ERK信号通路相关的突变及概率统计见表1。据统计，90％的胰腺癌、50％的结直肠癌和30％肺癌的都存在RAS突变；50％的黑色素瘤、50％的甲状腺癌和15％的结直肠癌都有BRAF突变。表1.不同癌症中ERK信号通路相关突变类型及概率维罗非尼(Vemurafenib)是被FDA批准上市的第一个BRAF抑制剂，主要用于晚期黑色素瘤的治疗，但疗效仅可维持8-9个月，易发生耐药。研究证实重新激活ERK信号通路介导黑色素瘤对维罗非尼的耐药。而另一个BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)也非常容易产生耐药。除此之外，维罗非尼在携带BRAF突变的结直肠癌病人中亦未能表现出显著的临床活性，总体响应率仅为5％。除了BRAF抑制剂以外，目前已经上市的M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(Ia)所示的化合物，其结构如下：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190402 CN 2019102604282一种通式(Ia)所示的化合物，其结构如下：



其中：
W选自-N-或-CH-；
R
1选自氢原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、-(CH
2)
nR
3、-(CH
2)
nOR
3、-(CH
2)
nC(O)R
3、-(CH
2)
nNR
3R
4或-(CH
2)
nC(O)NR
3R
4；

R
2选自氢原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基；

R
3和R
4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、氨基、C
3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氘原子、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
y为1、2或3的整数；
n为0、1、2或3的整数；且
t为0、1、2、3、4、5或6的整数。


根据权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，化合物结构如式(IIa)所示：





根据权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，所述化合物结构如下：








根据权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式(IIIa)所示：





根据权利要求4所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，所述的式(IIIa)化合物为无水物，进一步还包含水，所述水为管道水或结晶水，优选地，含有0.5-8个水分子，更优选0.5-4个水分子，进一步优选0.5-2.5个水分子，更进一步优选1个水分子。


根据权利要求4所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，所述的式(IIIa)化合物为无定型。


根据权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物，其特征在于，化合物结构如式(IVa)所示：





一种通式(I)所示化合物的晶型，其结构如式(I)所示：



其中：
W选自N或CH；
R
1选自氢原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、-(CH
2)
nR
3、-(CH
2)
nOR
3、-(CH
2)
nC(O)R
3、-(CH
2)
nNR
3R
4或-(CH
2)
nC(O)NR
3R
4；

R
2选自氢原子、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基；

R
3和R
4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、氨基、C
3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氘原子、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
x选自0、1、2或3的整数；
n为0、1、2或3的整数；且
t为0、1、2、3、4、5或6的整数。


根据权利要求8所述的通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，所述化合物结构如式(II)所示：





根据权利要求8所述的通式(I)所示化合物的晶型，所述化合物结构如下：








根据权利要求8所述的通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，化合物结构如式(III)所示：





根据权利要求11所述的通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，x为0，所述的式(III)化合物为自由碱的晶型；
或在x选自1、2或3时，所述的式(III)化合物为盐晶型；优选x为1。


根据权利要求11或12所述的通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，所述的式(III)化合物为无水物，进一步还包含水，所述水为管道水或结晶水，优选地，含有0.5-8个水分子，更优选0.5-4个水分子，进一步优选0.5-2.5个水分子，更进一步优选1个水分子。


根据权利要求8所述的通式(I)所示化合物的晶型，其特征在于，所述化合物结构如式(IV)所示：





一种制备权利要求1-7任意一项所述化合物或权利要求8-14任意一项所述化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)任选地，称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；优选地，反离子酸的量1.2当量；
3)任选地，把上述两种溶液合并，搅拌后若无沉淀析出，滴加不良溶剂直至出现浑浊；
4)搅拌、析晶得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇和乙醇；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚和乙腈；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选甲磺酸、硫酸、盐酸、硝酸、苯磺酸、马来酸、己二酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、丙二酸和L-苹果酸；更优选马来酸。


一种制备根据权利要求1-7任意一项所述化合物或权利要求8-14任意一项所述化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)任选地，称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；优选地，反离子酸的量1.2当量；
3)任选地，将2)中溶液加入1)中混悬液；
4)搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹小兰，呙临松，李宗斌，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31