诱导蛋白质选择性降解的小分子及其用途制造技术

本文提供双官能化合物，其结合靶点蛋白(例如，选定的蛋白)和/或诱导泛素化以降解该靶点蛋白。具体地，本文提供化合物，该化合物结合溴区结构域或含溴区结构域的蛋白质(例如，BET蛋白)或组蛋白甲基转移酶(HMT，例如，zeste增强子同源物1(EZH1)或FKBP12)，并且可通过将该蛋白质召集至泛素受体RPN13(例如，RA190)进行蛋白酶体降解来促进其降解。本文还提供包含该双官能化合物的药物组合物、治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管新生、炎症性疾病和自身免疫性疾病)和肌肉骨骼疾病的方法、以及通过给药本文所述的化合物或组合物而将靶点(例如，靶点蛋白)召集到受试者体内蛋白酶体的泛素受体至RPN13而诱导该靶点降解的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诱导蛋白质选择性降解的小分子及其用途相关申请基于35U.S.C.§119(e)，本申请主张2018年2月23日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/634,679的优先权，该临时申请通过引用并入本文。
技术介绍
近年来，通过创建双官能化合物研发了一种减少和/或消除与某些病理学状态相关蛋白质的新治疗策略——PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体；例如，见2015年7月6日提交的美国专利申请U.S.S.N.14/792,414、2015年5月8日提交的U.S.S.N.14/707,930，其通过引用并入本文)，该化合物将E3泛素连接酶召集至靶点蛋白并随后诱导泛素化以及蛋白酶体介导的该靶点蛋白的降解。E3泛素连接酶是一类蛋白质，它们与E2泛素缀合酶联合促进将泛素经由异肽键(例如，蛋白质主链上不存在的酰胺键)附接至靶点蛋白的赖氨酸。蛋白质的泛素化导致靶点蛋白被蛋白酶体降解。RA190共价结合至泛素受体RPN13(ADRM1)，改变RPN13的功能，使其与不能进入颗粒19S蛋白酶体的多泛素化蛋白相互作用，后者转而抑制蛋白酶体功能。见美国专利申请公布号2016/0106725。多泛素化蛋白的后续累积诱导细胞(例如，癌细胞)的凋亡。不需要目标蛋白的泛素化，并且E3连接酶不牵涉入这一过程中。该双官能化合物直接将目标蛋白带至蛋白酶体。仍然需要鉴定有效促进靶点蛋白(例如，溴区结构域、含溴区结构域的蛋白质、或FKBP12)降解的化合物，这些靶点蛋白被发现与某些病理学状态有关，包括增殖性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管新生、炎症性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病。具体地，能够利用牵涉入蛋白质稳态(例如，泛素化和蛋白酶体降解)的细胞机制优势而靶向某些蛋白质降解的化合物可用作治疗剂。对于以靶点蛋白为靶向并且也结合泛素受体RPN13的化合物存在需求，其将选定的靶点蛋白带至蛋白酶体，从而诱导该靶点蛋白的蛋白酶体降解。
技术实现思路
本申请源于以下认知，选定的靶点蛋白(例如，溴区结构域、含溴区结构域的蛋白质、或FKBP12)与某些疾病(例如，增殖性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管新生、炎症性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)有关，并且通过靶向选定的蛋白质并且使用泛素受体RPN13的结合剂将选定的靶点蛋白带至蛋白酶体，从而诱导该靶点蛋白的蛋白酶体降解。这一发现为抑制蛋白酶体功能提供了一种新的模式。本申请因此提供基于这一发现治疗多种疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管新生、炎症性疾病和自身免疫性疾病)的新化合物、组合物和方法。本文描述式(I)、式(IA)和式(IB)所示的化合物。本文所述的化合物包括结合至泛素受体RPN13的组分和结合靶点(例如，蛋白质)的组分，并且因此可用于促进该靶点(例如，蛋白质)的降解。该化合物可用于治疗和/或预防与靶点蛋白相关的疾病或症状，例如，治疗和/或预防有此需要的受试者的增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管新生、炎症性疾病和自身免疫性疾病)。还提供包括本文所述化合物的药物组合物和试剂盒。一方面，本申请提供式(I)所示的化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中A、Y、Z、L和J如本文中定义。部分衍生自RA190，它是泛素受体RPN13的一种结合剂。一方面，本申请提供式(IA)所示的化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中A、Y、Z、L和J如本文中定义。一方面，本申请提供式(IB)所示的化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中A、Y、Z、L和J如本文中定义。式(I)、式(IA)和式(IB)中，J为靶点的结合剂，该靶点包括溴区结构域、含溴区结构域的蛋白质(例如，BRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10和/或BRDT)或FKBP12，其中J为式(II)、(III)、(IV)、(V)或(IX)所示的部分。在某些实施方案中，J为溴区结构域和/或含溴区结构域的蛋白质(例如，BRD1、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10和/或BRDT)的结合剂。在某些实施方案中，J为式(II)所示：其中RA12、RB41、X1、RA3、R2、RC、环C、c、n1和Y1如本文中定义。在一些实施方案中，链接基L附接至式(II)所示化合物上的任意位置。在一些实施方案中，链接基L附接至式(II)所示化合物上的Y1、RA12、RC或环C。在某些实施方案中，J为式(III)所示：其中RA12、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、环C和c如本文中定义。在一些实施方案中，链接基L附接至式(III)所示化合物上的任意位置。在某些实施方案中，J为式(IV)所示：其中RM、RB41、X1、RA3、R1、R2、RC3、环C和c如本文中定义。在一些实施方案中，链接基L附接至式(IV)所示化合物上的任意位置。在一些实施方案中，链接基L附接至式(IV)所示化合物上的R1或RM。在某些实施方案中，J为式(V)所示：其中RA41、环A、RB41、X1、R2、R1、R2A、R和m如本文中定义。在一些实施方案中，链接基L附接至式(V)所示化合物上的任意位置。在一些实施方案中，链接基L附接至式(V)所示化合物上的RA41或R1。在某些实施方案中，J为式(IX)所示的部分，其为FKBP的结合剂。在某些实施方案中，J为式(IX)所示的部分，其为FKBP12的结合剂。在某些实施方案中，J为式(IX)所示：其中RY1、RY2、RY3、RY和y1如本文中定义。在一些实施方案中，链接基L附接至式(IX)所示化合物上的任意位置。例示性的式(I)和式(IA)所示化合物包括但不限于：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。例示性的式(I)、式(IA)和式(IB)所示化合物包括但不限于：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。在某些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)所示化合物不是下式所示化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、同质多形体、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。另一方面，本文描述了药物组合物，该药物组合物包括本文所述的化合物和任选地药学可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述化合物。该药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)、式(IA)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180223 US 62/634,6791.一种式(I)、式(IA)所示的化合物：



或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
在每一对A中，一个A为氢，且另一个A为以下一者：
(i)苯基，任选地由1至5个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
(ii)萘基，任选地由1至5个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
(iii)5元或6元单环杂芳基，其具有1至3个选自由O、N和S组成组的杂原子，任选地由1至3个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；以及
(iv)8元至10元双环杂芳基，其含有1至3个选自由O、N和S组成组的杂原子并且第二个环以3至4个碳原子稠合至第一个环，并且所述双环杂芳基任选地由1至3个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
其中Y选自由O、S、NR1和CR1R2组成的组，并且其中R1和R2选自由氢、硝基、羟基、羧基、胺基、卤素、氰基和C1-C14直链或支链烷基所组成的组，其中所述烷基任选地由1至3个选自由下列组成组的取代基取代：C1-C14直链或支链烷基、最高为全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基、C1-C14烷氧基、氢、硝基、羟基、羧基、胺基、C1-C14烷基胺基、C1-C14二烷基胺基、卤素和氰基；以及
其中Z选自由下列组成的组：氢；C1至C14直链、支链或环状烷基；苯基；苄基、1至5取代的苄基、C1至C3烷基苯基，其中所述烷基部分任选的由卤素取代，最高为全卤代；最高为全卤代的取代C1至C14直链或支链烷基；—(CH2)q—K，其中K为5元或6元单环杂环，含有1至4个选自氧、氮和硫的原子，其为饱和的、部分饱和的或芳香族的，或者具有1至4个选自由O、N和S组成组的杂原子的8元至10元双环杂芳基，其中所述烷基部分任选地由卤素取代，最高为全卤代，并且其中所述变量q为0至4范围内的整数；
L为链接基；以及
J为靶点的结合剂，所述靶点选自由溴区结构域、含溴区结构域的蛋白质、和FKBP12组成的组。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)或式(IA)所示的化合物：



或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
在每一对A中，一个A为氢，且另一个A为以下一者：
(i)苯基，任选地由1至5个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
(ii)萘基，任选地由1至5个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
(iii)5元或6元单环杂芳基，其具有1至3个选自由O、N和S组成组的杂原子，任选地由1至3个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；以及
(iv)8元至10元双环杂芳基，其含有1至3个选自由O、N和S组成组的杂原子并且第二个环以3至4个碳原子稠合至第一个环，并且所述双环杂芳基任选地由1至3个选自由R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3和OCF3组成组的取代基取代；
其中Y选自由O、S、NR1和CR1R2组成的组，并且其中R1和R2选自由氢、硝基、羟基、羧基、胺基、卤素、氰基和C1-C14直链或支链烷基所组成的组，其中所述烷基任选地由1至3个选自由下列组成组的取代基取代：C1-C14直链或支链烷基、最高为全卤素取代的C1-C14直链或支链烷基、C1-C14烷氧基、氢、硝基、羟基、羧基、胺基、C1-C14烷基胺基、C1-C14二烷基胺基、卤素和氰基；以及
其中Z选自由下列组成的组：氢；C1至C14直链、支链或环状烷基；苯基；苄基、1至5取代的苄基、C1至C3烷基苯基，其中所述烷基部分任选的由卤素取代，最高为全卤代；最高为全卤代的取代C1至C14直链或支链烷基；—(CH2)q—K，其中K为5元或6元单环杂环，含有1至4个选自氧、氮和硫的原子，其为饱和的、部分饱和的或芳香族的，或者具有1至4个选自由O、N和S组成组的杂原子的8元至10元双环杂芳基，其中所述烷基部分任选地由卤素取代，最高为全卤代，并且其中所述变量q为0至4范围内的整数；
L为链接基；以及
J为靶点的结合剂，所述靶点选自由溴区结构域、含溴区结构域的蛋白质、和FKBP12组成的组。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中J为溴区结构域和/或含溴区结构域的蛋白质的结合剂。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，J为式(II)所示：



其中：
Y1为式：



其中：
R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、或氮保护基团；
L1a为任选取代的亚烷基；
L41为未取代的支链亚烷基或取代的亚烷基；
X4为卤素、-ORf-SRf或-N(Rf)2；
环D为碳环或杂环，其中所述杂环含有一个杂原子，并且所述杂原子为N；
环G为双环杂环或双环杂芳基环，其中所述环恰好共享两个原子；
E为O、S、NRE11或CHRE11，其中RE11为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
RD3在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN，或附接至相邻原子的两个RD3接合以形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基环；
z为0、1或2；以及
d1为0、1、2、3或4；
RA12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
RA3为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
X1为N或CR5，其中R5为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
RB41为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
环C为芳基或杂芳基；
RC3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
c为0、1、2、3或4；
n1为0、1、2、3或4；
R2为氢、卤素、或任选取代的烷基；以及
Rf在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、氧保护基团、或氮保护基团，或者两个Rf接合以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，J为式(III)所示：



其中：
RA12为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
RA3为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
X1为N或CR5，其中R5为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
RB41为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
环C为芳基或杂芳基；
RC3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
c为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、或-(CH2)nL2，其中n为0、1、2、3或4，以及，L2为-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR3R4、-S(＝O)2R3、-S(＝O)2OR3、-S(＝O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(＝O)R3、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、或任选取代的烷基；
R3和R4各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基团、或氮保护基团，或者R3和R4接合以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；以及
Rf在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、氧保护基团、或氮保护基团，或者两个Rf接合以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，J为式(IV)所示：



其中：
RM为-CN、-N(Rf)2或-CH2N(Rf)2；
RA3为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
X1为N或CR5，其中R5为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
RB41为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
环C为芳基或杂芳基；
RC3在每次出现时独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-ORf、-SRf、-N(Rf)2、-NO2或-CN；
c为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、或-(CH2)nL2，其中n为0、1、2、3或4，以及，L2为-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR3R4、-S(＝O)2R3、-S(＝O)2OR3、-S(＝O)2NR3R4、-OR3、-NR3R4、-N(R4)C(＝O)R3、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R2为氢、卤素、或任选取代的烷基；
R3和R4各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基团、或氮保护基团，或者R3和R4接合以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；以及
Rf在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、氧保护基团、或氮保护基团，或者两个Rf接合以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。


7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，J为式(V)所示：



其中：
X1为N或CR5；
R5为氢、卤素、任选取代的烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·C·安德森，L·吴，J·齐，Y·宋，P·朴，D·察哈恩，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US