本发明专利技术的目的是提供药物动力学得到改善的含有式［I］的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物的制剂、及其制造方法。本发明专利技术涉及含有（1）非晶质的式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、和（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物的固体分散体、及其制造方法。及其制造方法。及其制造方法。[转续页]
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑酰胺化合物的非晶质固体分散体
[0001]本专利技术涉及包含非晶质的式［I］：[化1]所示的化合物（以下，也称为“式［I］的化合物”）或其制药上可接受的盐、或其水合物、以及特定的制药上可接受的聚合物的固体分散体、及其制造方法。此外，本专利技术还涉及包含该固体分散体的药物组合物。
技术介绍
[0002]口服给药的药品的开发中，一般优选药品有效成分（API）具有高口服吸收性。药品有效成分为难溶性时，则口服吸收性有时会受到饮食的影响。结果，对无法充分进食的患者的给药可能受到限制。此外，即使对于能够进食的患者而言，由于给药时机受限，因此依从性可能降低。作为提高难溶性化合物的溶解性的技术，已知有成盐、纳米粉末化、固体分散体化、使用表面活性剂、环糊精的增溶等。
[0003]作为式［I］的化合物的2
‑
{4
‑
[(9R)
‑9‑
羟基
‑2‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基氧基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
9H
‑
芴
‑4‑
基]‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基}
‑2‑
甲基丙酰胺或其制药上可接受的盐、或其一水合物记载于专利文献1和专利文献2。专利文献1中记载了式［I］的化合物及其一水合物具有丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）抑制活性，可以成为对糖尿病、胰岛素抵抗性综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血症、心肌梗塞、心绞痛、脂质异常症、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血、中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌症或肺高血压的预防和/或治疗有用的药剂。专利文献2中记载了式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其一水合物的制造方法。
[0004]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2014/142290号
专利文献2：国际公开第2018/021508号。
技术实现思路
[0005]专利技术要解决的课题本专利技术要解决的课题是提供药物动力学得到改善的含有式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的药物组合物、及其制造方法。
[0006]用于解决课题的方案本专利技术人等发现，通过使用特定的制药上可接受的聚合物，可得到式［I］的化合物或其制药上可接受的盐、或其水合物的非晶质固体分散体，由此解决了上述课题，从而完成了本专利技术。
[0007]即，本专利技术如下所述。
[0008]［1］非晶质固体分散体（以下，也称为“本专利技术的固体分散体”或“本专利技术的非晶质固体分散体”），其含有：（1）下述式［I］：[化2]所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物。
[0009]［2］上述［1］所述的非晶质固体分散体，其进一步含有共聚维酮。
[0010]［3］上述［1］或［2］所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素组成的2种制药上可接受的聚合物。
[0011]［4］上述［1］或［2］所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇组成的3种制药上可接受的聚合物。
[0012]［5］上述［3］或［4］所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.1～1:10的范围内。
[0013]［6］上述［4］所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比为1:0.1～1:10的范围内。
[0014]［7］上述［3］～［6］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比为1:0.05～1:1的范围内。
[0015]［8］上述［1］～［7］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I
‑
h］所示的化合物，[化3][0016]［9］上述［1］～［7］中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为式［I］所示的化合物。
[0017]［10］药物组合物，其含有上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体和制药上可接受的载体。
[0018]［11］上述［10］所述的药物组合物，其中，制药上可接受的载体包含崩解剂。
[0019]［12］上述［11］所述的药物组合物，其中，崩解剂是选自硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素和二氧化硅化（
シリカ
化）结晶纤维素中的1～4种。
[0020]［13］上述［11］或［12］所述的药物组合物，其进一步包含吸附剂。
[0021]［14］上述［13］所述的药物组合物，其中，吸附剂为轻质无水硅酸。
[0022]［15］上述［11］～［14］中任一项所述的药物组合物，其进一步包含润滑剂。
[0023]［16］上述［15］所述的药物组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁。
[0024]［17］上述［10］～［16］中任一项所述的药物组合物，其是进行了膜包衣的。
[0025]［18］上述［17］所述的药物组合物，其是使用羟丙甲纤维素进行了膜包衣的。
[0026]［19］上述［10］～［18］中任一项所述的药物组合物，其为片剂的形态。
[0027]［20］上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：将（1）前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物在溶剂中混合、溶解或分散而得到混合物的步骤；将前述混合物造粒而得到造粒物的步骤；和干燥前述造粒物的步骤。
[0028]［21］上述［20］所述的制造方法，其中，溶剂为丙酮。
[0029]［22］上述［1］～［9］中任一项所述的非晶质固体分散体的制造方法，其包括：将（1）前述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物进行混合而得到混合物的步骤；和对前述混合物进行加热熔融挤出的步骤。
[0030]［23］上述［22］所述的制造方法，其中，进行加热熔融挤出的步骤包括用双螺杆挤出机进行处理的步骤。
[0031]［24］上述［23］所述的制造方法，其中，双螺杆挤出机的处理温度为125℃～175℃。
[0032]［25］上述［20］～［24］中任一项所述的制造方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.非晶质固体分散体，其含有：（1）下述式［I］：[化1]所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物、以及（2）选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的1～4种制药上可接受的聚合物。2.权利要求1所述的非晶质固体分散体，其进一步含有共聚维酮。3.权利要求1或2所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和甲基纤维素组成的2种制药上可接受的聚合物。4.权利要求1或2所述的非晶质固体分散体，其含有由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素和聚乙烯醇组成的3种制药上可接受的聚合物。5.权利要求3或4所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:0.1～1:10的范围内。6.权利要求4所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与聚乙烯醇的重量比为1:0.1～1:10的范围内。7.权利要求3～6中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物与甲基纤维素的重量比为1:0.05～1:1的范围内。8.权利要求1～7中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为下述式［I
‑
h］所示的化合物：[化2]
。9.权利要求1～7中任一项所述的非晶质固体分散体，其中，所述式［I］所示的化合物或其制药上可接受的盐或其水合物为式［I］所示的化合物。10.药物组合物，其含有权利要求1～9中任一项所述的非晶质固体分散体和制药上可接受的载体。11.权利要求10所述的药物组合物，其中，制药上可接受的载体包含崩解剂。12.权利要求10所述的药物组合物，其中，崩解剂是选自硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素和二氧化硅化结晶纤维素中的1～4种。13.权利要求11或12所述的药物组合物，其进一步包含吸附剂。14.权利要求13所述的药物组合物，其中，吸附剂为轻质无水硅酸。15.权利要求11～14中任一项所述的药物组合物，其进一步包含润滑剂。16.权利要求15所述的药物组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁。17.权利要求10～16中任一项所述的药物组合物，其是进行了膜包衣的。18.权利要求17所述的药物组合物，其是使用羟丙甲纤维素进行了膜包衣的。19.权利要求10～18中任一项所述的药物组合物，其为片剂的形态。20.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：中岛由博，中岛骏，森由匡，野泽智司，石川嘉昭，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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