调节细胞内钙的化合物制造技术

本文描述了调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的化合物和包含此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独使用以及与其他化合物联合使用此类SOC通道调节剂以治疗将会从SOC通道活性的抑制中获益的疾病或病状的方法。

A compound that regulates intracellular calcium

Compounds that regulate calcium channel (SOC) channel activity regulated by calcium pool manipulation and pharmaceutical compositions containing such compounds are described. This article also describes methods for the use of such SOC channel modulators alone and in combination with other compounds for the treatment of diseases or pathologies that will benefit from the inhibition of SOC channel activity.

【技术实现步骤摘要】
调节细胞内钙的化合物本申请是2011年08月26日提交的专利技术名称为“调节细胞内钙的化合物”的第201180050485.X号中国专利申请(国际申请号PCT/US2011/049424)的分案申请。交叉引用本申请要求于2010年8月27日提交的美国临时申请第61/377,842号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
本文描述了化合物、包含所述化合物的药物组合物和药物以及使用所述化合物调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的方法。
技术介绍
钙在细胞功能和存活中起重要作用。例如，钙是信号向细胞中转导和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其他信号分子的响应通过钙依赖的过程来启动。几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖细胞质Ca2+信号的产生来调节细胞功能或引发特定响应。细胞溶质Ca2+信号控制一系列细胞功能，所述细胞功能涵盖从短期响应(例如收缩和分泌)到细胞生长和增殖的长期调节。这些信号通常参与从细胞内钙池例如内质网(ER)释放Ca2+和Ca2+穿过质膜流入的某些组合。在一个实例中，细胞激活始于激动剂与表面膜受体的结合，所述表面膜受体通过G-蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶联。PLC激活导致肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的产生，IP3进而激活IP3受体，从而引起Ca2+从ER释放。ER中Ca2+的下降然后发出信号，以激活质膜的钙池操纵的钙(SOC)通道。钙池操纵的钙(SOC)流入是控制多种多样的功能的细胞生理学过程，所述功能例如但不限于：细胞内Ca2+池的重填(Putney等人,Cell,75,199-201,1993)；酶活性的激活(Fagan等人,J.Biol.Chem.275:26530-26537,2000)；基因转录(Lewis,Annu.Rev.Immunol.19:497-521,2001)；细胞增殖(Nunez等人,J.Physiol.571.1,57-73,2006)；和细胞因子的释放(Winslow等人,Curr.Opin.Immunol.15:299-307,2003)。在一些不可兴奋细胞例如血液细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞中，通过钙释放激活的钙(CRAC)通道(一种类型的SOC通道)发生SOC流入。钙流入机制曾被称为钙池操纵的钙内流(SOCE)。间质相互作用分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的基本组分，充当传感器，用于探测钙从细胞内钙池的消耗并用于激活SOC通道。
技术实现思路
本文描述了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、包含所述化合物的组合物及使用其调节细胞内钙的方法。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通过抑制钙池操纵的钙通道活性调节细胞内钙。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通过阻止活化的钙池操纵的钙通道复合物的活性调节细胞内钙。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制钙池操纵通道的活化。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制钙释放激活的钙通道的活化。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物调节SOC通道复合物的至少一种蛋白质的活性，调节该蛋白质的相互作用，或调节该蛋白质的水平或分布，或与该蛋白质结合，或与该蛋白质相互作用。在一个方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白质的活性，调节该蛋白质的相互作用，或调节该蛋白质的水平或分布，或与该蛋白质结合，或与该蛋白质相互作用。一方面，是具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：其中：R1为X为S、O或NR5；Y独立地选自CR10或N；R2为芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基；其中芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基任选地经至少一个R3取代；R3独立地选自H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C2-C8杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基和任选地取代的杂芳基；R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；R9和R10各自独立地选自H、D、任选地取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基羰基或CF3；R12选自CN、-OR5、任选地取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基和任选地取代的杂芳基。另一方面，是具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：其中：L为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R1为X为S、O或NR5；Y独立地选自CR10或N；R2为芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基；其中芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基任选地经至少一个R3取代；R3独立地选自H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C2-C8杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基和任选地取代的杂芳基；R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；R12为CF3、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基或任选地取代的杂芳基；R9和R10各自独立地选自H、D、任选地取代的C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基羰基或CF3。另一方面，是具有以下结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：其中：L为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R2为芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基；其中芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基任选地经至少一个R8取代；R8独立地选自F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C2-C8杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基和任选地取代的杂芳基；R3独立地选自F、D、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CF3和-OCF3；R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；R7选自CF3、CN、任选地取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和任选地取代的C3-C8环烷基；且n为选自1或2的整数。另一方面，是具有以下结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：其中：R1为X为S、O或NR5；Y独立地选自CR10或N；R2为芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基；其中芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基任选地经至少一个R3取代；R3独立地选自H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、任选地取代的C1-C6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：

【技术特征摘要】
2010.08.27 US 61/377,8421.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药：其中：R1为X为S、O或NR5；Y独立地选自CR10或N；R2为芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基；其中芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基任选地经至少一个R3取代；R3独立地选自H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C2-C8杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的O-芳基和任选地取代的杂芳基；R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·惠滕，Y·裴，J·曹，Z·王，E·罗杰斯，B·戴克，J·格里，
申请(专利权)人：钙医学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US