调节胞内钙的化合物制造技术

本文描述化合物和含有此类化合物的药物组合物，其调节钙池操纵的钙（ＳＯＣ）通道的活性。本文还描述使用单独的此类ＳＯＣ通道调节剂以及与其它化合物联合的此类ＳＯＣ通道调节剂的方法，用于治疗可受益于抑制ＳＯＣ通道活性的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述的是化合物、包含此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物来调节钙池操纵的钙(SOC)通道(store operated calcium channel)活性的方法。
技术介绍
钙在细胞功能和存活方面发挥重要作用。例如，钙是信号转导入细胞中和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和各种其它信号分子的反应通过钙依赖性过程来启动。几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖胞质Ca2+信号的产生，以调节细胞功能或引发具体反应。细胞溶质(Cyt0s0Iic)Ca2+信号控制广泛的细胞功能，从短期反应(例如收缩和分泌)至细胞生长和增殖的长期调节。通常这些信号涉及Ca2+从胞内钙池(例如内质网(ER))释放和Ca2+穿过质膜流入(influx)的一些组合。在一个实例中，细胞活化从激动剂(与表面膜受体结合)开始，所述激动剂通过G蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶合。PLC活化导致产生1，4，5_三磷酸肌醇(IP3),其进而使IP3受体活化，引起Ca2+从ER中释放。然后ERCa2+的下降发信号，以活化质膜钙池操纵的钙(SOC)通道。钙池操纵的钙(SOC)流入(store-operatedcalcium(SOC) influx)是控制各种功能的细胞生理学过程，所述功能例如但不限于重填充胞内Ca2+池(Putney等人， Cell, 75,199-201，1993)、活化酶活性(Fagan 等人，J. Biol. Chem. 275 :26530-26537, 2000)、基因转录(Lewis，Annu. Rev. Immunol. 19 :497_521，2001)、细胞增殖(Nunez 等人， J. Physiol. 571. 1，57-73，2006)、和释放细胞因子(Winslow 等人，Curr. Opin. Immunol. 15 299-307, 2003) ο在一些不可兴奋细胞(例如血细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞)中，通过钙释放-活化钙(CRAC)通道(S0C通道的一种类型)发生SOC流入。钙流入机制已经被称为钙池操纵的钙进入(store-operated calcium entry) (SOCE)。基质交感分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的主要成分，充当检测从胞内钙池消耗钙并活化SOC通道的传感器。专利技术概述本文描述的是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物(下文称为“式(I)-(V) 的化合物”)、包含此类化合物的组合物和使用其来调节胞内钙的方法。在一个方面，式 (I)-(V)的化合物通过抑制钙池操纵的钙通道活性来调节胞内钙。在一个方面，式(I)-(V) 的化合物通过阻止活化的钙池操纵的钙通道复合物的活性来调节胞内钙。在一个方面，式 (I)-(V)的化合物抑制钙池操纵的钙通道的活化。在一个方面，式(I)-(V)的化合物抑制钙释放活化的钙通道的活化。在一个方面，式(ι)-(ν)的化合物调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与SOC通道复合物的至少一种蛋白结合或与SOC通道复合物的至少一种蛋白相互作用。在一个方面，式(I)-(V)的化合物调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白结合或与CRAC 通道复合物的至少一种蛋白相互作用。在一个方面，本文所描述的化合物是CRAC通道活性的选择性抑制剂。在另一个方面，本文描述的是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药2.权利要求1的化合物，其中R1是CO2R203.权利要求1或权利要求2的化合物，其中&是氢。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4是氢。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z是0。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中J是键。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中苯基被至少一个R取代。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被一个R取代。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被两个R取代。11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被三个R取代。12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I或C1-C6烷基。13.权利要求12的化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。14.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯并呋喃。15.权利要求14的化合物，其中苯并呋喃被至少一个R取代。16.权利要求14或15的化合物，其中苯并呋喃被一个R取代。17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、OlClC1-C6烷基和01 3。18.权利要求17的化合物，其中R3是C1-C6烷基。19.权利要求14-18中任一项的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是B。21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中B选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噁二唑、苯并噻二唑和苯并三唑。22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噁唑。23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻唑。24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是吡唑并吡啶。25.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻二唑。26.权利要求20-25中任一项的化合物，其中B被一个R取代。27.权利要求20-26中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-CF3、-0H、_ OR3>-OCF3>-C = CH,-C = CRyC1-C6 亚烷基炔、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基^1-C6 杂烷基^1-C6 卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。28.权利要求20-27中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br和I。29.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是D。30.权利要求四的化合物，其中D是C3-C8环烷基。31.权利要求四的化合物，其中D是C2-C8杂环烷基。32.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自33 化合物或其可用药盐盐、溶剂合物n-氧化物或前药，所述化合物选自34 化合物或其可药用盐、溶剂合物、n-氧化物或前药。所述化合物选自35.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自36.式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药37.权利要求36的化合物，其中R1是CO2R2,R2是氢。38.权利要求36或37的化合物，其中J是键。39.权利要求36-38中任一项的化合物，其中R4是氢。40.权利要求36-39中任一项的化合物，其中Z是0。41.权利要求36-40中任一项的化合物，其中A是苯基。42.权利要求36-41中任一项的化合物，其中苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其可药用盐、溶剂合物、Ｎ－氧化物或前药：其中：Ａ是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个Ｒ取代；或Ａ是在相邻碳原子上被两个Ｒ基团取代的苯基，其中所述两个Ｒ基团和它们所连接的碳原子形成Ｃ４－Ｃ８环烷基或Ｃ３－Ｃ８杂环烷基；Ｒ选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＲ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＲ３、Ｃ１－Ｃ６亚烷基炔、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基、Ｃ１－Ｃ６杂烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、四唑基、Ｃ２－Ｃ６杂环烷基、苯基、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、－ＳＲ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３和－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３；Ｊ是键、ＮＨＳ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、－Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ４）、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）、－ＣＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＯＣ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、－Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）和－Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１－Ｃ６亚烷基、Ｃ２－Ｃ６亚烯基、Ｃ２－Ｃ６亚炔基、Ｃ１－Ｃ６亚杂烷基、Ｃ３－Ｃ６亚环烷基或Ｃ２－Ｃ６亚环杂烷基，其中Ｃ１－Ｃ６亚烷基、Ｃ２－Ｃ６亚烯基、Ｃ２－Ｃ６亚炔基、Ｃ１－Ｃ６亚杂烷基、Ｃ３－Ｃ６亚环烷基和Ｃ２－Ｃ６亚杂环烷基任选被至少一个Ｒ取代；Ｒ１是ＣＯ２Ｒ２或羧酸生物电子等排体，其中Ｒ２是氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６环烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、苯基或苄基；Ｚ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－ＣＮ、或ＣＨＮＯ２；Ｘ是Ｗ－Ｌ－苯基、Ｗ－Ｌ－Ｂ、Ｂ、Ｗ－Ｌ－Ｄ或Ｄ，其中苯基、Ｂ和Ｄ各自任选被至少一个Ｒ取代；Ｗ是ＮＲ２、Ｏ或键；Ｌ是亚甲基、被至少一个Ｒ取代的亚乙基、Ｃ３－Ｃ６亚烷基、Ｃ２－Ｃ６亚烯基、Ｃ２－Ｃ６亚炔基、Ｃ１－Ｃ６亚杂烷基、Ｃ３－Ｃ６亚环烷基或Ｃ２－Ｃ６亚杂环烷基，其中亚甲基、Ｃ３－Ｃ６亚烷基、Ｃ２－Ｃ６亚烯基、Ｃ２－Ｃ６亚炔基、Ｃ１－Ｃ６亚杂烷基、Ｃ３－Ｃ６亚环烷基和Ｃ２－Ｃ６亚杂环烷基任选被至少一个Ｒ取代；Ｂ选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、１，４－二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和１，６－二氢吡咯并吡唑；Ｄ是Ｃ３－Ｃ１０环烷基或Ｃ２－Ｃ９杂环烷基；各Ｒ３独立地选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、苯基和苄基；各Ｒ４独立地选自氢、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、苯基和苄基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·韦利切勒比，
申请(专利权)人：钙医学公司，
类型：发明
国别省市：US