包括含钙化合物作为活性物质的可咀嚼、可吮吸和可吞咽片剂制造技术

本发明专利技术涉及包括含钙化合物的口服的营养补充用和／或药用组合物。所述组合物设计为这样的形式，它们具有可接受的味道和口感，由此该片剂是可咀嚼或可吮吸的，同时该片剂满足为了确保片剂可通过剂量分配机器进行分配的技术性能的要求。在优选实施方案中，所述片剂包括碳酸钙和平均粒度为３８或１１０微米的山梨醇。在另一个实施方案中，所述片剂包括碳酸钙和维生素Ｄ作为活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包括含钙化合物的口服的营养补充用和/或药用组合物。所述组合物为片剂形式，所述片剂设计为它们具有可接受的味道和口感从而该片剂是可咀嚼或可吮吸的，并且同时该片剂满足关于技术性能的要求从而确保片剂可利用剂量分配机器进行分配。
技术介绍
当今世界，全球保健领域面临重大变革。未来随着越来越多的需要长期护理的中年以上人口而进一步需要医药进步。为了改善例如老年人群的顺从性，日单位/多剂量包装(“剂量分配”)形式的药物包装在越来越多的国家例如欧洲各国被使用。通常，药物剂量给用历时两星期，并且日剂量包装包含例如用于上午、中午、晚上和夜间药物的包装/袋。在每个袋上，印刷关于人和药物的信息。当将片剂配制成咀嚼片时，开发具有足够坚固从而可以通过剂量分配机器进行分配的片剂是一项特别的挑战。通常，咀嚼片不具有剂量分配机器所要求的足够技术性能(例如，片剂太脆，并且当暴露于填充设备下时它们释放灰尘，使得填充变得困难或不可能)。现在，市场上没有包括含钙化合物作为治疗和/或预防活性物质并且是可咀嚼的(即具有可接受的味道和口感)并且同时具有能够通过剂量分配机器进行分配所需的足够技术性能的产品。因此，患者不可能获得通过剂量分配机器包装的日剂量包装，该包装包括一个或多个含钙咀嚼片。本专利技术人通过提供足够坚固以经得起剂量分配机器的包装并同时为患者或使用者提供选择其是否希望咀嚼、吮吸和/或吞咽所述片剂的自由(即改善的技术性能不削弱可接受的味道和口感)的片剂解决了以上问题。
技术实现思路
如上所述，需要开发包括含钙化合物的改善的药用组合物，该组合物适于通过剂量分配机器进行包装并同时是可咀嚼的。就本专利技术人所知的，这种组合物目前很可能是不可得到的，因为包括含钙化合物的咀嚼片必须满足关于包括味道和口感的感官性质的极高要求。实际上，先前已经描述了含钙化合物的性质以及制备包括含钙化合物的药用组合物的方法在为了获得咀嚼片的可接受的味道和口感时具有很大的重要性(WO 00/28973)。WO 00/28973中所述的方法涉及流化床过程，由此获得的颗粒状物用于生产具有适当感官性质的片剂。然而，这种片剂不具有必要的经受剂量分配机器填充的机器强度，流化床过程经常导致孔隙率在20％和30％之间的颗粒状物，其又导致多孔性片，即，在本申请的背景下，这种片剂太大以至于不能符合于剂量分配机器的盒中。根据本专利技术使用的可药用糖醇具有至多约150μm的平均粒度，诸如例如，至多约110μm、至多约100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μμm，诸如，至多约40μm、至多约20μm，诸如例如约10μm。在具体的实施方案中，采用的可药用糖醇具有在约5到约150μm范围内的平均粒度，诸如例如约5到约110μm，或约5到约80μm。另外，为了确保即使在例如在咀嚼片被吞咽的场合下仍具有良好的患者顺从性，本专利技术人针对性地开发了满足关于咀嚼片、吮吸片和吞咽片的全部要求的片剂。在本文背景下，咀嚼片包括可咬嚼的片。通常，关于咀嚼片的要求与关于吞咽片的要求直接对立(例如咀嚼片将不会碎裂但是会在舌上“熔化”)，而吞咽片更加坚固，但是必须满足关于活性成分崩解和溶出的要求)。而且，咀嚼片通常不满足相关的由国家管理当局制定的通过剂量分配机器进行分配的片剂的稳定性要求。该要求是片剂当在包装外部储存(即，在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中)1个月时必须是稳定的。已知的包括含钙化合物的咀嚼片当储存时变为灰色或着色，并且通常不能满足以上所述的要求。本专利技术人通过提供包括含钙化合物作为活性物质的片剂解决了该问题，所述片剂具有适于通过剂量分配机器进行分配的性质，并且当所述片剂通过由至少6名测试人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检验时具有可接受的味道和口感。在本申请的背景下，专业人员/技术人员感官评价专门小组表示具有能够评价可摄取产品的味道和口感的能力或经过训练具有所述能力的测试人员。另外，i)高剂量的碳酸钙(通常为每天两次300-600毫克的元素钙，相当于每天两次750-1500毫克的碳酸钙)，ii)具有规则形状的碳酸钙就压片性质如压缩性而言的固有的较差性质，这因此要求需要增加一种或多种可药用的赋形剂以获得适当的压缩性，和iii)钙盐本身极差的味道或口感，特别是光泽黯淡发白(似白垩性)，使得难以制备具有方便患者使用的适当小的尺寸的片剂。当配制咀嚼片时足够的味道掩盖是另一个主要的挑战。以制备具有可接受的味道和口感的小型片剂为目的，本专利技术人发现在聚结过程中使用可药用的糖醇作为粘合材料特别合适。为此目的，本专利技术人发现当使用具有规则形状的含钙化合物(其本身具有极差的压缩性)时，为了获得可接受的最终结果，重要的是使用粒度(D(v；0.5)低于150μm的可药用糖醇得到孔隙率低于20％的片剂。在使用包括含钙化合物的辊压压实组合物的优选实施方案中，非常重要的是使用的糖醇还具有微结构，即，具有能够在例如压缩过程中为了在单独的钙(和糖醇)粒子之间形成足够的结合而能够进行某种变形的结构。因此，本专利技术涉及适于通过剂量分配机器进行分配的含钙片剂，所述片剂包括具有规则形状的含钙化合物作为活性物质以及具有微结构的可药用糖醇，该片剂当在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中检测1周或更长时间，诸如例如2周或更长时间，3周或更长时间、4周或更长时间、1个月或更长时间、2个月或更长时间、或3个月或更长时间时是稳定的。在本专利技术的背景下，与含钙化合物有关的术语“具有规则形状”是用来表示具有类似圆形或光滑的表面诸如例如立方型晶体的单个颗粒状物。规则形状导致低于1.5m2/g的相对低的比表面积。在本专利技术的背景下，与糖醇有关使用的术语“微结构”是用来表示糖醇的单一晶体是诸如包括更小单元的多个晶体或纤维晶体的多晶体，即，所述晶体具有可通过SEM进行检测的可识别的子结构。微结构在片剂辊碾压实(roller compaction)过程中能够发生某种变形和足够的分布，从而在单独的钙(和糖醇)粒子之间形成足够的结合。本专利技术基于在片剂中使用糖醇的特殊性质使得当片剂在如上所述的开口陪替氏培养皿中储存时是稳定的发现。另外，当制备咀嚼片时，片剂不能太硬，即，不能具有不能接受的高抗碎强度，使得它们难以被患者咀嚼。因此，重要的是平衡抗碎强度使其达到可接受的程度。本专利技术人发现，通过对糖醇进行两种实验，即，i)表明糖醇具有微结构的SEM照片和ii)表明糖醇本身压缩性的实验，有可能确定特定的糖醇是否适用于本专利技术的颗粒状物材料的制备中。为此目的，当使用11,29mm平面冲压机和25kN的最大压缩力压缩成含有100％w/w糖醇的片剂时，可药用糖醇具有在抗碎强度(按N计量)和7×103或更大的压缩力(按N计量)之间的相关性斜率，使用Schleuniger硬度自动检测仪4或Schleuniger片剂试验仪6D并将片剂以最长尺寸与抗碎强度设备的钳夹垂直放置时进行检测。另外，与药物制剂领域内的常识相反，本专利技术人发现糖醇如山梨醇不适用于一般推荐的标准质量。该物质具有约300μm的平均粒度，但是这种平均粒度太大以便能够使山梨醇粒子在含钙化合物粒子的周围具有足够的分布，导致片剂具有不能接受的抗碎强度性质。例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于通过剂量分配机器分配的含钙片剂，所述片剂包括具有规则形状的含钙化合物作为活性物质以及具有低于约１５０μｍ粒径（Ｄ（ｖ；０．５））的可药用糖醇，所述片剂具有低于２０％的孔隙率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2004-6-1 PA2004008601.适于通过剂量分配机器分配的含钙片剂，所述片剂包括具有规则形状的含钙化合物作为活性物质以及具有低于约150μm粒径(D(v；0.5))的可药用糖醇，所述片剂具有低于20％的孔隙率。2.权利要求1的片剂，其中一种或多种含钙化合物为比表面积低于1.5m2/g，诸如例如约1.3m2/g或更低，约1.1m2/g或更低，约0.9m2/g或更低或约0.7m2/g或更低的晶体形式。3.权利要求1或2的片剂，其中可药用糖醇的浓度为至少约5％w/w，诸如例如至少约10％w/w，至少约15％w/w，至少约20％w/w，至少约25％w/w或至少约30％w/w。4.前述权利要求中任一项的片剂，其中使用的可药用糖醇具有的平均粒度为至多约150μm，诸如例如至多约110μm，至多约100μm，至多约90μm，至多约80μm，至多约70μm，至多约60μm，至多约50μm，诸如至多约40μm，至多约20μm，诸如例如约10μm。5.前述权利要求中任一项的片剂，其中使用的可药用糖醇具有的平均粒度为约5到约150μm，诸如例如约5到约110μm或约5到约80μm。6.前述权利要求中任一项的片剂，其中糖醇是山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、肌醇、乳糖醇或其混合物。7.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂当通过由至少6名检测人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检测时具有可接受的味道和口感。8.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在25℃和60％RH的密闭容器中储存6个月或更长时间，诸如例如8个月或更长时间，10个月或更长时间，1年或更长时间，1.5年或更长时间，2年或更长时间或5年或更长时间时是稳定的。9.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在30℃和65％RH的密闭容器中储存2个月或更长时间，诸如例如4个月或更长时间，6个月或更长时间，1年或更长时间时是稳定的。10.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在40℃和75％RH的密闭容器中储存1个月或更长时间，诸如例如2个月或更长时间，3个月或更长时间或6个月或更长时间时是稳定的。11.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，所述片剂的抗碎强度为约40到约150N，诸如例如约50到约140N，约60到约140N或约70到约140N。12.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内，所述片剂的抗碎强度至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。13.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂的易碎性在储存期间为至多约5％，诸如例如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％或至多约0.1％。14.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内，所述片剂的易碎性至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。15.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂的外观在储存期间通过肉眼观察测定时无显著改变。16.前述权利要求中任一项的片剂，其中片剂在25℃和60％RH下的吸水率为至多约5％，诸如例如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％或至多约0.1％。17.前述权利要求中任一项的片剂，其中片剂在25℃和60％RH下在储存期间的吸水率至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。18.前述权利要求中任一项的片剂，其中根据欧洲药典测定的崩解时间为至多约30分钟，诸如例如至多约15分钟。19.前述权利要求中任一项的片剂，其中崩解时间在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。20.前述权利要求中任一项的片剂，其中至少50％w/w，诸如例如至少60％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的含钙化合物在至多约2小时、诸如例如至多约1.5小时、至多约1小时、至多约45分钟或至多约30分钟内释放。...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得莫尔奥尔森，卡琳勒文斯泰因克里斯滕森，迪纳武尔夫索伦森，
申请(专利权)人：奈科明制药有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]