基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备抗白癜风药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途，经过对虚拟筛选后购买的65个化合物进行了酪氨酸酶活性和黑色素含量测定，最终确定了3个化合物具有促进黑色素生成作用。结果表明：在不影响细胞存活率的药物浓度作用下，化合物1为4

【技术实现步骤摘要】
基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备抗白癜风药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备抗白癜风药物中的用途。

技术介绍

[0002]白癜风的特征是斑片状皮肤脱色，可以出现在身体的任何部分。全世界约有1％的人患有此病，但在性别、种族、地域方面发病率没有明显差异。与古代一样，白癜风虽然不是致命的，但它的症状对其他人来说是非常明显的，可能会导致社会的耻辱感。这会对患者的社交生活产生负面影响，从而导致羞耻、抑郁和焦虑等心理问题，通常会导致自卑和社会孤立。这种生活质量的降低可与银屑病和湿疹等其他令人烦恼的皮肤病类似的。因此，更深入地了解疾病的发病机制，开发更有效的治疗方法，将对白癜风患者产生巨大的影响。
[0003]白癜风是一种由皮肤黑素细胞的非功能性或病变性丧失引起的黑色素沉着障碍。酪氨酸酶(一种催化酪氨酸羟基化为L
‑
3,4
‑
二羟基苯丙氨酸的双功能酶)的合成以及随后在黑色素合成途径中将L
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3,4
‑
二羟基苯丙氨酸氧化为多巴醌的障碍可能是白癜风的主要原因之一。除此之外，白癜风是一种皮肤自身免疫性疾病，以产生色素的黑素细胞为靶点，导致斑片脱色，可见白色斑点。白癜风的发病机制复杂，有多种解释，包括氧化应激、炎症介质的产生、细胞脱落、自身免疫反应、黑素生成不足等。最近的研究已经对这种疾病产生了强有力的机制性理解。自身反应性细胞毒性CD8+T细胞通过局部产生干扰素与黑素细胞结合并促进疾病进展，然后从周围的角质形成细胞分泌γ干扰素诱导的趋化因子，通过正反馈环进一步招募T细胞到皮肤。Janus激酶抑制γ干扰素通路，逆转白癜风。
[0004]随着计算机技术的发展，计算机辅助药物设计已成为一个新兴的研究领域，加快了新药设计的速度，节省了新药开发工作的人力和物力，成为药物设计中常规的方法之一，广泛应用在创新药物先导化合物的发展和优化。计算机辅助药物设计技术被分为两种类型：基于结构的和基于配体的药物设计。基于结构的药物设计一种快速识别早期生物活性靶点的有效方法。分子对接和全新药物设计是基于结构的药物设计用来发现有生物活性化合物的两种基本方法。因此我们利用计算机辅助药物设计手段，以酪氨酸酶作为靶点，小分子数据库为配体，基于分子对接的虚拟筛选方法，发现酪氨酸酶激活剂，探讨其促进黑色素生成作用，从而发现抗白癜风先导化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备抗白癜风药物中的用途。经过对虚拟筛选后购买的65个化合物进行了酪氨酸酶活性和黑色素含量测定，最终确定了3个化合物具有促进黑色素生成作用。结果表明：在不影响细胞存活率的药物浓度作用下，化合物1为4
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(4
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(4
‑
甲氧基苯氧基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯
‑
1,3
‑
二酚，化合物2为N
‑
(2
‑
(5
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙基)
‑2‑
甲基苯并[d]噁唑
‑7‑
甲酰胺，化合物3为
N
‑
苯甲基喹唑啉
‑4‑
胺均能明显增加黑素的合成。进一步研究发现，其中的化合物1和3可以抑制JAK1/2
‑
STAT1通路，可以作为治疗白癜风药物的先导化合物。
[0006]本专利技术所述的一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途，所述化合物1为4
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(4
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甲氧基苯氧基)
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1H
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吡唑
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基)苯
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1,3
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二酚，化合物2为N
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(2
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氟
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甲基
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1H
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吲哚
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基)乙基)
‑2‑
甲基苯并[d]噁唑
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甲酰胺，化合物3为N
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苯甲基喹唑啉
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胺。
[0007]本专利技术所述的一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途，其中所述的三个化合物，其结构式为：
[0008][0009]本专利技术所述的一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途，其中化合物的虚拟筛选过程：
[0010]人酪氨酸酶的晶体结构尚未确定。因此，利用同源建模的方法，通过网络的综合服务SWISS
‑
MODEL工作站(https://swissmodel.expasy.org/)被用来预测人类酪氨酸酶的结构，氨基酸序列(529AA，序列号:P14679)来自通用蛋白质资源知识数据库(UniProt)，人类酪氨酸酶相关蛋白1与人类酪氨酸酶具有40％的序列同源性和70％的相似性(蛋白质数据库号(PDB ID):5M8L)，作为模板构建人类酪氨酸酶模型。此外，通过使用Verify3D和Procheck评估人类酪氨酸酶模型的质量。
[0011]本专利技术用于虚拟筛选的小分子结构来源于Specs和ChemDiv商业数据库(https://www.specs.net/和https://www.chemdiv.com/)。这两个原始数据库中选择了500000左右的结构。然后使用薛定谔软件包中Maestro里的配体处理工具对小分子结构进行构象，能量最优化处理；在蛋白数据库(http://www.rcsb.org)中搜寻并获得JAK1(蛋白质数据库号，
PDBID：6BBU)和JAK2(蛋白质数据库号，PDBID：6BBV)的三维结构，对同源建模生成的人酪氨酸酶的预测结构以及JAK1和JAK2的结构用薛定谔软件包中Maestro里的蛋白处理工具进行预处理，包括键级校正、添加氢原子、氢键网络优化和结构优化，在结构优化时，釆用OPLS3力场，当蛋白质重原子均方根误差变化小于时结束优化，将处理后的小分子结构作为配体，人酪氨酸酶，JAK1和JAK2作为受体，通过Maestro里的Glide对接模块进行批量对接，虚拟筛选工作流程进行了三个对接阶段，首先高通量虚拟筛选，然后是标准精度和高精；酪氨酸酶的对接位点根据激活剂与蛋白的结合位点确定，选择了残基PHE347,HIS202,HIS363,ASN364,GLU203,HOH615；JAK1的结合位点选择残基ARG1007,ASN1008和GLU957，JAK2的结合位点选择残基ARG980和GLU930；对接参数采用默认值，利用Glide对分子对接结果进行分析本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于分子对接的虚拟筛选的三个化合物在制备治疗白癜风的药物中的用途， 其特征在于所述化合物1为4
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(4
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甲氧基苯氧基)
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1H
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吡唑
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基)苯
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1,3
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二酚，化合物2为N
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿吉艾克拜尔，
申请(专利权)人：中国科学院新疆理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：