注射用帕瑞昔布钠及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份溶于足够量的水后，经脱色、定容、调节pH值、除菌过滤、冻干，即得所述注射用帕瑞昔布钠。本发明专利技术以甘露醇和乳糖相互配伍，共同作为赋形剂，能够有效抑制注射用帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性。药品稳定性。

【技术实现步骤摘要】
注射用帕瑞昔布钠及其制备方法


[0001]本专利技术涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。

技术介绍

[0002]注射用帕瑞昔布钠是一种非甾体抗炎药，主要具有镇痛、抗炎的作用，一种选择性的环氧化酶
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2的抑制剂。环氧化酶参与前列腺素的合成过程，目前发现环氧化酶有两种异构体，包括环氧化酶
‑
1和环氧化酶
‑
2。研究表明，环氧化酶
‑
2是作为环氧化酶异构体由炎症刺激诱导而产生的，因此，环氧化酶
‑
2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成中发挥了主要作用。帕瑞昔布钠主要就是通过抑制环氧化酶
‑
2，从而起到镇痛、抗炎的作用。在临床上注射用帕瑞昔布钠主要用于缓解疼痛，适合用于手术后短期疼痛的镇痛治疗。
[0003]帕瑞昔布钠的化学名称为N
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[[4
‑
(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，为白色或类白色结晶性粉末，具有一定的引湿性，而帕瑞昔布钠在水环境下，易发生降解变成伐地昔布，而伐地昔布水溶性较差，在注射溶解过程中无法全部溶解，影响使用疗效，因此改变注射用帕瑞昔布钠的吸湿特性有助于提高帕瑞昔布钠的稳定性，进而提高药效。
[0004]帕瑞昔布钠是一种苯磺酰胺的钠盐，从结构上看有二苯基取代的环和一个杂环。目前，它的合成方法主要是以二苯乙酮或者1
‑
苯基
‑2‑
丙酮为起始原料，进行合成，合成路线主要有以下几种：
[0005]方法一，文献WO2005123701采用二苯乙酮为原料，与四氢吡咯反应得到中间体2，经乙酰化得到中间体3，环合反应得到中间体4，中间体4三氟乙酸脱水，得到重要中间体5(即化合物Ⅲ，5
‑
甲基
‑
3,4
‑
二苯基异恶唑)，然后经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后丙酰化、成盐得到帕瑞昔布钠，具体如下：
[0006][0007]路线二，文献CN102329277同样采用二苯乙酮为原料，先经过磺酰化反应得到中间体8，然后乙酰化、环合得到中间体10，经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后经丙酰化、成盐反应得到最终产品帕瑞昔布钠，合成路线如下：
[0008][0009]路线三，文献WO2005/085218以5
‑
甲基
‑
3,4
‑
二苯基异恶唑中间体5为起始原料，加入发烟硫酸进行磺化反应，然后成磺酸钠盐，经过酰氯化、氨化得到中间体6(伐地昔布)，合成路线如下：
[0010][0011]路线四，经过化合物13(4
‑
苯基
‑3‑
丁炔2
‑
氧异丁酰胺)，然后环合反应得到中间体14(4
‑
碘
‑
5甲基
‑3‑
苯基异恶唑)，中间体14和化合物15(4
‑
磺酰胺基苯硼酸)反应得到中间体6(伐地昔布)，合成路线如下：
[0012][0013]综合上述各种合成方案，目前在帕瑞昔布钠的合成过程中，全都是先合成中间体6(伐地昔布)，再经过丙酰化、成盐反应得到帕瑞昔布钠，但经过我们对帕瑞昔布钠进行合成
工艺研究发现，伐地昔布的合成并非必要的步骤，因此我们通过在路线二的基础上进行改进，以4
‑
(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸为原料合成帕瑞昔布钠，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率。

技术实现思路

[0014]针对上述问题，本专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
[0015]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0016]一种注射用帕瑞昔布钠，制成所述注射用帕瑞昔布钠的有效成分的原料包括：帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份。
[0017]进一步的，所述帕瑞昔布钠是取4
‑
(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸与丙酰胺经DCC法合成帕瑞昔布，所得帕瑞昔布再与氢氧化钠经成盐反应制得。
[0018]进一步的，所述帕瑞昔布钠的具体合成方法包括以下步骤：
[0019]1)帕瑞昔布的制备
[0020]取4
‑
(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸溶于有机溶剂中，然后依次加入催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺(简称DCC)及缩合剂进行磺酰化反应，得帕瑞昔布，具体化学反应式如下：
[0021][0022]2)帕瑞昔布钠的制备
[0023]取帕瑞昔布与氢氧化钠经成盐反应，得所述帕瑞昔布钠，具体化学反应式如下：
[0024][0025]进一步的，步骤1)中，催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0026]进一步的，步骤1)中，缩合剂为1
‑
羟基苯丙三唑；有机溶剂为二氯甲烷；
[0027]步骤2)中，成盐反应的溶剂为甲醇或乙醇。
[0028]进一步的，步骤1)中，4
‑
(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸、催化剂、丙酰胺、二环
己基碳二亚胺及缩合剂五者之间的摩尔比为1：0.08～0.2：1.1～1.2：1.08～1.16：1.1～1.16。
[0029]进一步的，步骤2)中，帕瑞昔布与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.2。
[0030]进一步的，步骤1)中，磺酰化反应的温度为
‑
5～5℃；
[0031]步骤2)中，成盐反应的温度为60～70℃。
[0032]一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，所述制备方法是取所有原料溶于足够量的水后，经脱色、定容、调节pH值、除菌过滤、冻干，即得所述注射用帕瑞昔布钠。
[0033]进一步的，所述调节pH的pH调节剂为磷酸水溶液/氢氧化钠水溶液。
[0034]本专利技术的注射用帕瑞昔布钠及其制备方法的有益效果为：
[0035]本专利技术以甘露醇和乳糖相互配伍共同作为赋形剂，能够有效抑制注射用帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性；
[0036]本专利技术以4
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(5
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸为原料，利用DCC法，直接合成帕瑞昔布，无需制备伐地昔布，将原来的3步反应缩减为2步，节约了反应时间，降低了生产成本，提高了反应收率，且本专利技术的反应条件温和，采用低毒性、无毒性试本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用帕瑞昔布钠，其特征在于，制成所述注射用帕瑞昔布钠的有效成分的原料包括：帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份。2.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠，其特征在于，所述帕瑞昔布钠是取4
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸与丙酰胺经DCC法合成帕瑞昔布，所得帕瑞昔布再与氢氧化钠经成盐反应制得。3.根据权利要求2所述的注射用帕瑞昔布钠，其特征在于，所述帕瑞昔布钠的具体合成方法包括以下步骤：1)帕瑞昔布的制备取4
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(5
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甲基
‑3‑
苯基
‑4‑
异噁唑)苯磺酸溶于有机溶剂中，然后依次加入催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺及缩合剂进行磺酰化反应，得帕瑞昔布，具体化学反应式如下：2)帕瑞昔布钠的制备取帕瑞昔布与氢氧化钠经成盐反应，得所述帕瑞昔布钠，具体化学反应式如下：4.根据权利要求3所述的注射用帕瑞昔布钠，其特征在于，步骤1)中，催化剂为4
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二甲氨基吡啶。5.根据权利要求3或4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益智，史江永，叶华，马和东，
申请(专利权)人：海南皇隆制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：