阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。本发明专利技术提供一种阿地溴铵冻干剂，包括活性成分阿地溴铵，pH缓冲溶液，渗透压调节剂；还提供了该冻干剂的制备方法。本发明专利技术提供的阿地溴铵冻干剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好。本发明专利技术的制备方法解决了粉吸入剂型不适用无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者的问题。且阿地溴铵冻干剂制备方法操作简单，易于工业化生产。易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药组合物领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在中国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。肺部吸入型给药可以直接将药物递送到支气管和肺部，在提高治疗效果的同时，可以大幅降低口服给药剂量，减少药物的副作用，因此肺部给药是COPD治疗的首选给药途径。
[0003]阿地溴铵的化学名为4-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3
-ꢀ
苯氧基丙基)喹脲-1-溴化铵；分子式为C26H30BrNO4S2；分子量为564.56，是白色或类白色粉末；熔点224～229℃；极微溶于水，结构如下：
[0004][0005]阿地溴铵是一种长效吸入型抗胆碱药，该药可长时间作用于M3受体，短时间作用于M2受体。因此它对胆碱M3受体具有高效选择性，为毒蕈碱M3受体拮抗剂。当吸入该药时，阿地溴铵可通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，进而抑制气道平滑肌收缩而导致支气管扩张，从而明显改善患者的呼吸状况。
[0006]原料阿地溴铵具有难溶性，目前国内市场上没有阿地溴铵吸入溶液在售，国外均为粉吸入剂，但该粉吸入剂的缺点是不适用于无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者。
[0007]为了解决上述存在的技术问题，本专利技术提供了一种吸入型冻干剂，使用时加溶剂制成每1ml中含0.1mg的溶液，伴随患者呼吸进入肺部进行治疗。该专利技术的制剂，具有吸收快，生物利用度高，无肠胃副作用及刺激性的特点。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术存在的问题，提出了本专利技术的一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法，以便克服上述问题或者至少部分地解决上述问题。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0010]根据本专利技术的一个方面，提供一种阿地溴铵吸入型冻干剂，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的
用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.0。
[0011]优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.5mg的阿地溴铵、32-35mg 的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.0。
[0012]优选地，所述pH缓冲溶液包括第一缓冲剂和第二缓冲剂，当所述第一缓冲剂为柠檬酸时，所述第二缓冲剂为柠檬酸钠，当所述第一缓冲剂为磷酸氢二钠时，所述第二缓冲剂为盐酸。
[0013]优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、3-16mg的柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸钠是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
[0014]优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、4-20mg的磷酸氢二钠和盐酸，所述盐酸是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
[0015]优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
[0016]优选地，包括以下步骤：
[0017]配制溶液：将第一缓冲剂、阿地溴铵和渗透压调节剂溶于溶剂中，待全部溶解后形成溶液a；加入第二缓冲剂调节pH值至2.5-4.0后形成溶液b；将溶液b过滤除菌后，灌装至单剂量包装容器中，得溶液c；其中，溶剂为注射用水，优选为80％注射用水，且配置过程温度控制在20℃-30℃；
[0018]冻干：将溶液c经预冻、升华，解析干燥冻干，冻干结束后，升压、开箱、轧盖。
[0019]优选地，所述冻干的具体过程为，
[0020]预冻 第一阶段：1-2.5h内室温匀速降至-50℃，保温1h；
[0021]第二阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃匀速降至-50℃；
[0022]第三阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃匀速降至-50℃；
[0023]升华 抽真空-50℃升温至-10℃，共18-20h；
[0024]解析干燥 抽真空-10℃升温至25℃，共4-6h。
[0025]需要说明的是，本专利技术的阿地溴铵吸入型冻干剂的处方含量及组成成分的确定，是根据阿地溴铵易水解及对酸、碱、光照、氧化敏感的性质，从pH 值范围、稳定剂、pH缓冲体系及浓度、渗透压调节剂的用量以及主药阿地溴铵的浓度等方便进行考察研究得出的处方，详细研究内容如下：
[0026]一、原料溶液稳定性考察
[0027]测定原料水溶液稳定性，结果见表1。表1，
[0028][0029]由表1结果可知，阿地溴铵原料的水溶液不稳定，室温(约25℃)条件下12h降解约4％。
[0030]二、pH值范围的考察
[0031]2.1、样品批号
[0032]190701-1～190701-6。
[0033]2.2、制备工艺
[0034]在烧杯中加入160ml注射用水，加入阿地溴铵溶解后，形成溶液1，室温条件下，用稀盐酸或氢氧化钠调节溶液1的pH值分别为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0，补加水至全量，用0.22μm水膜过滤，灌装于低密度聚乙烯 (LDPE)瓶中，装量为5ml。另，阿地溴铵主药水溶液的pH值接近中性，配液过程中发现用氢氧化钠调节pH值时，pH值不稳定，有下降趋势，推测可能是在碱性条件下催化了阿地溴铵的水解。在室温条件下保持5天，溶液1 的测定结果见表2。表2，
[0035][0036]2.3、结果分析
[0037]由表2可知，pH值在3.0～5.0范围内时，pH值相对稳定，但阿地溴铵降解较快；pH值调节为7.0～8.0时，pH值降低较多，阿地溴铵有关物质增长更多，印证了在碱性条件下加速了阿地溴铵的水解的推测。
[0038]三、在缓冲体系条件下考察pH值范围
[0039]3.1、样品批号
[0040]190704-1～190704-6。
[0041]3.2、制备工艺
[0042]室温条件下在烧杯中加入80％注射用水，加入柠檬酸-柠檬酸钠溶液，调节pH值分别为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0，然后依次加入主药及渗透压调节剂，搅拌使溶解，0.22μm水膜过滤，灌装于LDPE瓶中，装量5ml。测定各处方0天、30天及6℃
±
2℃、25℃-40％RH，测定结果见表3。表3，
[0043][0044][0045]3.3、结果分析
[0046]由表3结果可知，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲体系pH值为3.0～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿地溴铵吸入型冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.0。2.如权利要求1所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.5mg的阿地溴铵、32-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.0。3.如权利要求2所述的冻干剂，其特征在于，所述pH缓冲溶液包括第一缓冲剂和第二缓冲剂，当所述第一缓冲剂为柠檬酸时，所述第二缓冲剂为柠檬酸钠，当所述第一缓冲剂为磷酸氢二钠时，所述第二缓冲剂为盐酸。4.如权利要求3所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂、3-16mg的柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸钠是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。5.如权利要求3所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂、4-20mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏武，胡杰，王婧斯，
申请(专利权)人：盈科瑞天津创新医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：