本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ及其制备方法与应用。本发明专利技术晶型具有以下2θ值五个或五个以上衍射峰：5.580、8.830、10.810、14.000、16.770、17.730、19.260、20.470、20.780、21.020、22.300、25.170、25.980、29.010。本发明专利技术晶型溶解度显著提高，稳定性良好，可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求，适合工业化生产。适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ及其制备方法和用途
[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔适合溶液型液体制剂开发的晶型及其制备方法与应用。
技术介绍
[0002]目前国内外使用的抗病毒化学药物主要有阿比多尔、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺等。其中金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且会引起中枢神经系统的毒性反应，临床使用价值不高。利巴韦林属于核苷类药物，具有致畸、致变毒性，还会引起贫血，厌食，严重的会引起疲倦、头痛、失眠等症状。奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦属于神经氨酸酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效，但该类药物价格昂贵。
[0003]阿比多尔是非核苷类抗病毒药物，是一种广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。近日，病毒学国家重点实验室出具的体外及动物体内实验报告结论认为，阿比多尔胶囊在细胞内有明显的抑制甲型H1N1流感病毒生长作用，对甲型流感病毒入侵细胞的阻断作用与达菲相同，对甲型流感病毒入侵细胞的阻断作用强于对病毒生物合成的抑制作用，可改善甲型H1N1流感病毒感染引起的肺炎症状。
[0004]阿比多尔和异丙肌苷、奥赛米韦(达菲)、扎那米韦对A型和B型流感的疗效相近，治疗和预防有效率都较高，优于其他药物，可作为预防和治疗甲型H1N1流感的主要药物，新型冠状病毒爆发以来，有报道称阿比多尔具有一定的抑制作用。
[0005]阿比多尔适应症广，尤其是在预防流感病毒方面均有好的表现，对SARS、新型冠状病毒均有抑制作用。合成路线相对于达菲更加简短廉价，因此阿比多尔是保证人民生命健康的保障性药物。
[0006]本品于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒(流感)已有多年。目前，阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐，俄罗斯联邦健康保健会及发展部已将此药列为医生无偿医疗救助的处方药和急救机关必备的药物品种。
[0007]现已上市的阿比多尔口服固体制剂均以盐酸阿比多尔形式存在，而盐酸阿比多尔由于其在水中溶解性差，导致制剂溶出慢，从而影响其体内吸收。所以溶解度高，溶出度好的甲磺酸阿比多尔将会逐渐取代盐酸阿比多尔，且甲磺酸阿比多尔的抗流感病毒疗效更高，毒性更低，使其更具临床价值。
[0008]甲磺酸阿比多尔为6
‑
溴
‑4‑
二甲氨基甲基
‑5‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基硫甲基吲哚
‑3‑
羧酸乙酯甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate，结构式如下：
[0009][0010]甲磺酸阿比多尔最早在俄罗斯专利RU2394618C2中报道，但该专利未涉及晶型研究。中国从2011年开始对甲磺酸阿比多尔晶型进行研究，CN102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶型的制备方法，溶剂为二氯甲烷、无水乙醇或丙酮，该晶型的熔程为167.5
‑
168.5℃。DSC图谱在206.27℃附近有一个吸热峰。该晶型在25℃水中的溶解度为37mg/ml，一定程度影响以该晶型为药物活性分子的药物疗效。
[0011]CN106366029A公开了一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用，一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的DSC图谱在176.2℃附近有一个吸热峰。该晶型在25℃水中的溶解度为50
‑
100mg/ml，专利技术人团队在研发过程中也制备得到了该晶型，通过测定在25℃水中的溶解度为33mg/ml。
[0012]研究发现已经报道的甲磺酸阿比多尔两种晶型在水中的溶解度相对于盐酸阿比多尔确实有很大提高，但已经报道的晶型溶解度仍然不能满足雾化吸入溶液制剂开发的技术要求。因此，研究开发溶解度更好的甲磺酸阿比多尔晶型以满足雾化吸入制剂的开发亟待解决。
技术实现思路
[0013]针对目前甲磺酸阿比多尔溶解性不能满足开发雾化吸入液体制剂的要求，我们对甲磺酸阿比多尔晶型进行了深入的研究，得到了四种甲磺酸阿比多尔晶型。我们意外地发现晶型Ⅳ具有更为优异的溶解特性，并且稳定性良好，可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求。
[0014]本专利技术的目的在于提供一种可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求的甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
[0015]本专利技术的再一个目的在于提供一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的制备方法。
[0016]本专利技术的还一个目的在于提供一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ在制备抗病毒药物雾化吸入制剂中的用途。
[0017]本专利技术甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，在粉末X衍射谱中包含5.580、8.830、10.810、14.000、14.810、15.110、16.770、17.730、19.260、19.890、20.470、20.780、21.020、21.410、22.300、23.020、25.170、25.980、26.469、27.480、27.809、29.010、31.630、40.460的2θ值；且其特征在于具有以下2θ值五个或五个以上衍射峰：5.580、8.830、10.810、14.000、16.770、17.730、19.260、20.470、20.780、21.020、22.300、25.170、25.980、29.010。
[0018]甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的制备方法为：
[0019]将阿比多尔在有机溶剂1中，搅拌溶解，滴加甲磺酸，控温搅拌，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆，过滤干燥得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
[0020]制备方法优选为：
[0021]将阿比多尔，在有机溶剂1中，升温搅拌溶解，滴加甲磺酸，滴完控温搅拌1～2h，再降温搅拌，过滤，用相应溶剂淋洗，得所述甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆1～2h，过滤，用相应溶剂淋洗，滤饼于真空干燥箱真空干燥，得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
[0022]所述有机溶剂1选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、1,4
‑
二氧六环；优选丙酮、乙腈。
[0023]所述有机溶剂2选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选二氯甲烷、乙酸
异丙酯。
[0024]所述升温搅拌溶解温度为30～70℃，优选55～65℃。
[0025]所述控温搅拌温度为40～60℃，优选40～50℃。
[0026]所述降温搅拌温度为0～25℃，优选5～15℃。
[0027]所述控温打浆温度为0～60℃，优选40～50℃。
[0028]所述阿比多尔与甲磺酸的摩尔比为1～2.5，优选1～1.5。
[0029]所述真空干燥，真空度为0.08～0.09MPa，优选0.085MPa。温度为40～60℃，优选45～55℃。
[0030]本专利技术在深入研究的过程中得到了甲磺酸阿比多尔四种结晶形式：
[0031]1其中一种结晶形式命名为晶型Ⅰ，特征在于晶型本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，特征在于，所述晶型的粉末X射线衍射图谱在5.580、8.830、10.810、14.000、16.770、17.730、19.260、20.470、20.780、21.020、22.300、25.170、25.980、29.010处有特征峰，所述2θ值
±
0.2度。2.如权利要求1所述的甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，特征在于晶型Ⅳ在粉末X射线衍射图谱中包含5.580、8.830、10.810、14.000、14.810、15.110、16.770、17.730、19.260、19.890、20.470、20.780、21.020、21.410、22.300、23.020、25.170、25.980、26.469、27.480、27.809、29.010、31.630、40.460的2θ值。3.如权利要求1或2所述的一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，所述晶型的粉末X射线衍射图谱如图3所示。4.权利要求1
‑
3任一项所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，其特征在于，差示扫描量热法热分析DSC图如图4所示。5.如权利要求1
‑
3任一项所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ制备方法，其特征在于，将阿比多尔加至有机溶剂1中，搅拌溶解，滴加甲磺酸，控温搅拌，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中...
【专利技术属性】
技术研发人员：张宏武，胡杰，扈靖，李元珍，周胜伟，张少伟，
申请(专利权)人：盈科瑞天津创新医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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