一种吸入用尼达尼布溶液及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种吸入用尼达尼布溶液及制备方法和应用，所述吸入溶液包含活性物质、溶剂和辅料，所述吸入溶液单剂量规格为1～5ml，单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布；所述溶剂为无菌注射液用水；所述辅料包含等渗调节剂和pH调节剂还可以包含抗氧剂；所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；所述pH调节剂的加入为使所述吸入溶液制剂的pH值为3.0～4.0。本申请的吸入用尼达尼布溶液结合液体雾化装置可提供一种使用方便，安全有效，且稳定性好的吸入用尼达尼布的药物剂型及给药系统。药物剂型及给药系统。

【技术实现步骤摘要】
一种吸入用尼达尼布溶液及其制备方法


[0001]本专利技术属于制剂学领域，具体涉及一种吸入用尼达尼布溶液及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未知并且预后差的罕见疾病，其特征在于肺的间质组织的进行性纤维化导致肺容积减小和进行性肺功能不全。研究表明，吸烟、粉尘接触、某些病毒感染(如巨细胞病毒、EB病毒等)、胃食管反流等是IPF的危险因素，端粒酶基因的某些突变可能与家族性IPF有关。据统计，每年全球整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势。2018年5月11日，我国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，特发性肺纤维化被收录其中。
[0003]我国作为一个老龄化严重的国家，目前IPF患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。
[0004]尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司针对特发性肺纤维化(IPF)开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药已被证实在肺纤维化病理机制中针对具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。已有的两项全球性III期临床试验(INPULSISTM
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1研究和INPULSISTM
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2研究)针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安全性进行了评估，上述研究所获得的结果已于2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会(ATS)年会上公布、并在NEJM杂志上发表。尼达尼布是获得临床证据一致证实的、可通过显著减少肺功能年下降率(减少幅度达50％)从而延缓IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。
[0005]目前，FDA批准上市的尼达尼布剂型为胶囊制剂，原研产品的规格为100mg和150mg，其说明书中提到该药品的绝对生物利用度仅为4.7％，肝脏首过效应和转运子效应显著，且胃肠道和肝脏副作用发生概率较高。考虑IPF患者需要长期服药，口服胶囊制剂的诸多不良反应限制了该药品的适用范围。
[0006]综上所述，现有技术中公开的尼达尼布制剂，存在的一定程度上的缺陷，因此开发一种可直接作用于病变部位，避免肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，且刺激性低，制备工艺简单的尼达尼布制剂是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种吸入用尼达尼布溶液制剂及制备方法和应用。
[0008]本专利技术旨在一定程度上解决现有技术中的不足，提供如下技术方案：
[0009]一方面，本专利技术提供一种吸入用尼达尼布溶液，包含活性物质、溶剂和辅料；
[0010]所述吸入溶液单剂量规格为1～5ml，优选4～5ml；
[0011]所述吸入溶液单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布，优选地包含6.02～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布；
[0012]所述溶剂为无菌注射用水；
[0013]所述辅料包括等渗调节剂和pH调节剂；
[0014]所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；
[0015]所述pH调节剂的加入量为使所述吸入溶液的pH值为3.0～4.0；
[0016]所述等渗调节剂可选自丙二醇或甘油；
[0017]所述pH调节剂可选自药学上可接受的无机碱；
[0018]所述药学上可接受的无机碱可选自碳酸钠或氢氧化钠；
[0019]所述辅料还可以包括抗氧剂；
[0020]所述抗氧剂选自维生素C、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种。
[0021]另一方面，本专利技术提供一种吸入用尼达尼布溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0022](1)量取所需制备溶液体积总量60％～80％的溶剂，得到第一溶液；
[0023](2)控制第一溶液温度为40℃～70℃条件下，将乙磺酸尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
[0024]优选地，控制第一溶液温度为50℃～70℃条件下，后续全程通入氮气除氧、避光，将乙磺酸尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
[0025](3)渗透压调节剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
[0026]优选地，渗透压调节剂和抗氧剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
[0027](4)将pH调节剂与所述第三溶液接触，搅拌均匀，调节溶液pH至3～4，得到第四溶液；
[0028](5)剩余溶剂与所述第四溶液接触，搅拌均匀，得到第五溶液，用0.22μm滤膜或滤芯过滤；
[0029](6)灌装至1～5ml规格的安瓿瓶中密封；优选地灌装至4～5ml规格的安瓿瓶中密封。
[0030]再一方面：本专利技术提供一种尼达尼布溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，包括1ml～5ml吸入用尼达尼布溶液及液体雾化装置；
[0031]所述液体雾化装置的气流压力为5bar；
[0032]所述液体雾化装置的流速为(15
±
0.75)L/min；
[0033]所述吸入用尼达尼布溶液使用液体雾化装置雾化成气溶胶后，
[0034]所述雾化气溶胶中活性成分的递送速率>2mg/min；
[0035]所述雾化气溶胶递送率>70％；
[0036]所述雾化气溶胶NGI中微细粒子分数(FPF)>60％；
[0037]所述雾化气溶胶雾滴的粒径分布在1～6μm。
[0038]本专利技术的有益效果是：
[0039]1、本专利技术提供了一种尼达尼布吸入溶液，加入抗氧剂及采用充氮工艺提高了溶液的稳定性；加入等渗调节剂，减低了对呼吸道粘膜的刺激性，增加顺应性，使制剂更安全；尼达尼布吸入溶液在本申请的pH范围内有良好的溶解性及稳定性。
[0040]2、本专利技术制备了一种稳定的尼达尼布吸入溶液，给药途径为肺部给药。肺部给药能使药品经呼吸道直达靶器官，药物能够快速起效，避免首过效应，大幅提高生物利用度，因此可减小给药剂量，进而减轻患者的经济压力。
[0041]3、本专利技术提供的尼达尼布吸入溶液的制备工艺，通过控制合适的配液温度，使活性成分在溶媒中有适宜的溶解速度；采用过滤除菌工艺，在保障产品无菌水平的同时，进一步提高制剂的稳定性，质量可靠，工艺操作简单，易于控制，适合大规模生产。
[0042]4、本专利技术提供一种吸入用尼达尼布溶液雾化给药系统，通过控制雾化气溶胶装置的气流压力、流速和气溶胶中活性成分的递送速率、递送总量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，包含活性物质、溶剂和辅料，所述活性物质为乙磺酸尼达尼布，所述辅料包括等渗调节剂和pH调节剂。2.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述吸入溶液的单剂量规格为1～5ml，优选地，所述单剂量规格为4～5ml。3.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，所述吸入溶液单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布，优选地包含6.02～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布。4.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，所述溶剂为无菌注射用水。5.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度，所述等渗调节剂可选自丙二醇或甘油。6.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述pH调节剂的加入量为使所述吸入溶液的pH值为3.0～4.0，所述所述pH调节剂可选自药学上可接受的无机碱，所述药学上可接受的无机碱可选自碳酸钠或氢氧化钠。7.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述辅料还可以包括抗氧剂。8.根据权利要求7所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素C、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种。9.根据权利要求1
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8中任一项权利要求所述的吸入用尼达尼布溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)量...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡杰，王永福，高松，谷守娜，
申请(专利权)人：盈科瑞天津创新医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：