包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。本发明专利技术的药物组合物可以显著增加扎那米韦的体内吸收率，而且本发明专利技术的药物组合物是粉末制剂，因此易于储存和运输，并且可以避免使用用于防止水分的变化的功能性包装材料。化的功能性包装材料。化的功能性包装材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种包含抗病毒剂的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。更详细地，本专利技术涉及一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过将包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂进行冷冻干燥而获得。

技术介绍

[0002]扎那米韦(zanamivir)的化学名为5
‑
(乙酰氨基)
‑4‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}
‑
2,6
‑
脱水
‑
3,4,5
‑
三去氧
‑
D
‑
丙三醇基
‑
D
‑
半乳糖
‑2‑
烯醇酸(5
‑
(acetylamino)
‑4‑
{[amino(imino)methyl]amino}
‑
2,6
‑
anhydro
‑
3,4,5
‑
trideox y
‑
D
‑
glycero
‑
D
‑
galacto
‑
non
‑2‑
enonic acid)，并且具有以下化学式1的结构。
[0003]<化学式1>
[0004][0005]扎那米韦通过与流感病毒神经氨酸酶的保守区(conserved region)结合而显示出活性，所述流感病毒神经氨酸酶主要催化附着在糖脂和糖蛋白上的末端的唾液酸的断裂，并且所述扎那米韦以瑞乐砂(RELENZA)的商品名销售。已知口服扎那米韦时的生物利用率为约2％，并且已知将扎那米韦以粉末吸入施用时的生物利用率为4
‑
17％。在粉末吸入剂的情况下，每次以5mg的剂量施用两次，每天施用两次，共施用5天。目前，瑞乐砂用于治疗甲型流感和乙型流感的感染症，但需要使用碟式吸入器(diskhaler)进行口吸入而施用于呼吸系统。因此，单独需要用于进行口吸入的吸入器具，并且由于吸入而难以每次施用相同量，而且需要向患者说明器具的使用方法，特别是难以施用于儿童。
[0006]本申请人开发了一种具有优异的稳定性和含量均匀性的药物组合物，所述药物组合物为糖浆剂形式，不仅可以改善口服施用时的扎那米韦的低生物利用率的问题，而且可以解决吸入制剂的问题(韩国专利申请第10
‑
2017
‑
0175681号，2017年12月20日申请)。韩国专利申请第10
‑
2017
‑
0175681号的糖浆剂形式的药物组合物通过将扎那米韦以约5mg/ml的浓度溶解于混合液中而制备，所述混合液包含甘油三酯(例如，三辛酸甘油酯)、酰基甘油复合物(例如，Peceol
TM
)、非离子型表面活性剂(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、糖类(蔗糖)和水。
[0007]另外，糖浆剂形式的药物组合物包含溶剂(例如，纯净水)，因此体积大于固体制剂，导致存在难以储存和运输的问题。特别地，糖浆剂形式的药物组合物根据储存条件而可能会因水含量的减少而引起诸如相分离的稳定性问题，因此需要使用可以防止水分的变化
的功能性包装材料(例如，功能性多层包装材料膜、PVDC、EVOH、PA等具有水分屏蔽功能的膜)。

技术实现思路

[0008]要解决的技术问题
[0009]本专利技术人为了进一步改善本专利技术人开发的含有扎那米韦的糖浆剂形式的药物组合物而进行了各种研究。其结果，本专利技术人开发了一种新型制剂，即使用时溶解于水中(即重构)服用的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。所述粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物保留了本专利技术人开发的含有扎那米韦的糖浆剂形式的药物组合物的优点，并且易于储存和运输，而且可以避免使用用于防止水分的变化的功能性包装材料。
[0010]因此，本专利技术的目的在于提供一种含有扎那米韦的粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物。
[0011]技术方案
[0012]根据本专利技术的一个实施方案，提供一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。
[0013]本专利技术的药物组合物的一个具体实施方案中，步骤(a)可以通过制备混合液中包含浓度为0.5
‑
5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1
‑
6重量％的甘油三酯、1
‑
12重量％的酰基甘油、1
‑
3重量％的非离子型表面活性剂、5
‑
27重量％的糖类和65
‑
85重量％的水。
[0014]本专利技术的药物组合物的另一个具体实施方案中，步骤(a)可以包括以下步骤：(a1)制备混合液中包含浓度为0.5
‑
5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1
‑
20重量％的甘油三酯、1
‑
30重量％的酰基甘油、1
‑
30重量％的非离子型表面活性剂、40
‑
50重量％的糖类和20
‑
30重量％的水；以及(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，优选以1:2.5至4的重量比进行混合，更优选以约1:3的重量比进行混合，从而制备乳剂。
[0015]所述甘油三酯可以是选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、甘油三十七烷酸酯和三油酸甘油酯中的一种以上，优选可以为三辛酸甘油酯。
[0016]所述酰基甘油可以是选自山嵛酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和包含它们的复合物中的一种以上，优选可以为具有30
‑
65重量％的单油酰基甘油含量、15
‑
50重量％的二油酰基甘油含量和2
‑
20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物。
[0017]所述非离子型表面活性剂可以是选自聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚中的一种以上，优选可以为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
[0018]所述糖类可以是选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚
异麦芽糖、麦芽糖糊精和甘露寡糖中的一种以上，优选可以为蔗糖或低聚果糖。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种粉末制剂形式的用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的制备方法获得：(a)制备包含作为活性成分的扎那米韦、甘油三酯、酰基甘油、非离子型表面活性剂、糖类和水的乳剂；以及(b)将步骤(a)中获得的乳剂进行冷冻干燥。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)通过制备混合液中包含浓度为0.5
‑
5mg/ml的扎那米韦的乳剂来进行，所述混合液包含1
‑
6重量％的甘油三酯、1
‑
12重量％的酰基甘油、1
‑
3重量％的非离子型表面活性剂、5
‑
27重量％的糖类和65
‑
85重量％的水。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤(a)包括以下步骤：(a1)制备混合液中包含浓度为0.5
‑
5mg/ml的扎那米韦的糖浆剂，所述混合液包含1
‑
20重量％的甘油三酯、1
‑
30重量％的酰基甘油、1
‑
30重量％的非离子型表面活性剂、40
‑
50重量％的糖类和20
‑
30重量％的水；以及(a2)将步骤(a1)中获得的糖浆剂和水以1:2至5的重量比进行混合，从而制备乳剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述甘油三酯是选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一烷酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、甘油三十七烷酸酯和三油酸甘油酯中的一种以上。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述甘油三酯是三辛酸甘油酯。6.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述酰基甘油是选自山嵛酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和包含它们的复合物中的一种以上。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述酰基甘油是具有30
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65重量％的单油酰基甘油含量、15
‑
50重量％的二油酰基甘油含量和2
‑
20重量％的三油酰基甘油含量的油酰基甘油复合物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张准熙，李仁铉，孙旼希，朴惠珍，
申请(专利权)人：大化制药株式会社，
类型：发明
国别省市：