一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法及其产品和用途技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法及其产品和用途。具体而言，本发明专利技术的方法包括下列步骤：将索法地尔加入到注射用水中，溶清后过滤，滤液用碱性物质水溶液调节pH值，再加入注射用水定容，充入惰性气体保护，除菌过滤后得到索法地尔溶液，冻干，即得。采用本发明专利技术的方法易于制备相应的冻干粉针剂，操作简便，产品质量稳定且可控性高，适合于商业化大生产。适合于商业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法及其产品和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，涉及一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法，通过该方法制备的索法地尔冻干粉针剂产品，以及该产品的医药用途。

技术介绍

[0002]索法地尔(Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5-[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苄氨基]苯甲酸钾，其结构式如下所示。
[0003][0004]索法地尔是一种中等强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是一种强力的抗氧化剂，具备双重神经保护作用，可同时阻断NMDA受体介导的兴奋毒性和机体的氧化应激反应，其保护神经功能的效果可持续28天以上，提供了广泛的神经保护作用，扩大了治疗时间窗。
[0005]CN1309703C公开了索法地尔可用于治疗脑血管和神经系统疾病和症状中的常规或病理性神经性疾病。具体而言，索法地尔用于预防和治疗血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧。索法地尔还可以有效地用于缓解神经变性疾病，如亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏症、唐氏综合征、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎。
[0006]现有的冻干制剂工艺种类繁多，并且广泛应用于各种注射用粉针药物当中。然而，当通过现有技术中其他品种所使用的工艺(例如，CN104771369B中磷酸氟达拉滨的冻干工艺)制备注射用索法地尔时，由于不同药效活性成分在冷冻时的结晶行为存在差异，导致产品在冻干时不易形成均一细致的结晶形态。另外，产品在复溶后产生沉淀，存在稳定性差、外观有明显分层现象等缺陷。因此，亟需开发一种适于注射用索法地尔的冻干制剂工艺。

技术实现思路

[0007]专利技术要解决的问题
[0008]为克服使用现有冻干技术制备注射用索法地尔存在的缺陷，本专利技术提供一种成型性良好，冻干前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控的注射用索法地尔的制备方法以及通过该方法制备的产品。
[0009]用于解决问题的方案
[0010]本专利技术是通过以下方案实现的：
[0011]第一方面，本专利技术提供了一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法，其包括如下步骤：将索法地尔加入到注射用水中，溶清后过滤，滤液用碱性物质水溶液调节pH值，再加入注射
用水定容，充入惰性气体保护，除菌过滤后得到索法地尔溶液，冻干，即得。
[0012]优选地，在上述制备方法中，所述过滤和所述除菌过滤使用的滤膜的孔径各自独立地为0.2～1.0μm。
[0013]更优选地，在上述制备方法中，所述过滤和所述除菌过滤使用的滤膜的材质各自独立地为聚醚砜(PES)、聚四氟乙烯(PTFE)、尼龙(N6/N66)或聚偏氟乙烯(PVDF)。
[0014]优选地，在上述制备方法中，所述碱性物质选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠。
[0015]优选地，在上述制备方法中，所述碱性物质水溶液的浓度为0.1～1.0M。
[0016]优选地，在上述制备方法中，所述pH值被调节至8.0～10.0。
[0017]优选地，在上述制备方法中，所述惰性气体为氩气或氮气。
[0018]优选地，在上述制备方法中，所述除菌过滤在所述定容之后的16小时内进行。
[0019]优选地，在上述制备方法中，所述索法地尔溶液的质量体积浓度为5～20w/v％。
[0020]优选地，在上述制备方法中，所述冻干在冻干机中进行，并且包括预冻阶段、回温阶段、再次降温阶段、一次干燥a阶段、一次干燥b阶段和解析干燥阶段。
[0021]更优选地，在所述预冻阶段中，所述冻干机的板层温度降至-50～-30℃，保温1～3小时。
[0022]更优选地，在所述回温阶段中，所述冻干机的板层温度升至-5～5℃，保温1～3小时。
[0023]更优选地，在所述再次降温阶段中，所述冻干机的板层温度降至-50～-30℃，保温1～3小时。
[0024]更优选地，在所述一次干燥a阶段中，所述冻干机的板层温度升至-30～-25℃，保温10～30小时，真空度为5～20Pa。
[0025]更优选地，在所述一次干燥b阶段中，所述冻干机的板层温度升至5～20℃，保温10～30小时，真空度为5～20Pa。
[0026]更优选地，在所述解析干燥阶段中，所述冻干机的板层温度升至10～40℃，保温10～30小时，真空度为5～20Pa。
[0027]优选地，上述制备方法还包括灌装、压塞、轧盖和/或包装等步骤。
[0028]第二方面，本专利技术提供了一种索法地尔冻干粉针剂，其通过上述制备方法制得。
[0029]优选地，在上述索法地尔冻干粉针剂中，索法地尔为唯一的药效活性成分。
[0030]第三方面，本专利技术提供了上述索法地尔冻干粉针剂在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物中的用途。
[0031]优选地，在上述用途中，所述神经变性疾病选自亨廷顿病、阿尔茨海默病、皮克病、柯萨可夫综合征、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病、唐氏综合征、戊二酸血症、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎中的一种或多种。
[0032]第四方面，本专利技术提供了上述索法地尔冻干粉针剂在制备用于预防和/或治疗脑血管和神经系统疾病和症状的药物中的用途。
[0033]优选地，在上述用途中，所述脑血管和神经系统疾病和症状选自血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧中的一种或多种。
[0034]专利技术的效果
[0035]与现有技术相比，本专利技术具有下列有益效果：
[0036](1)通过本专利技术的方法进行冻干粉针剂生产时，冻干前的溶液澄清，无可见异物；
[0037](2)本专利技术的冻干粉针剂为类白色粉末，粉体细致，结构均一；
[0038](3)本专利技术的冻干粉针剂的复溶性好，复溶后的溶液为浅黄色，澄明度良好；
[0039](4)本专利技术的冻干粉针剂的水分含量低；
[0040](5)与原料相比，本专利技术的冻干粉针剂的杂质含量没有增加，能够得到有效控制；
[0041](6)本专利技术的冻干粉针剂在6个月加速试验前后的各项参数均能保持大体一致，稳定性表现良好。
具体实施方式
[0042]首先，本专利技术提供了一种索法地尔冻干粉针剂的新型制备方法。
[0043]除非另有说明，本专利技术中所使用的术语“索法地尔”是指以任意一种或多种物理形态存在的2-羟基-5-[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苄氨基]苯甲酸钾(potassium2-hydroxyl-5-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)benzylamino]benzoate)或其药学上可接受的盐、水合物或溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法，其包括如下步骤：将索法地尔加入到注射用水中，溶清后过滤，滤液用碱性物质水溶液调节pH值，再加入注射用水定容，充入惰性气体保护，除菌过滤后得到索法地尔溶液，冻干，即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述过滤和所述除菌过滤使用的滤膜的孔径各自独立地为0.2～1.0μm。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱性物质选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述pH值被调节至8.0～10.0。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述除菌过滤在所述定容之后的16小时内进行。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述索法地尔溶液的质量体积浓度为5～20w/v％。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述冻干在冻干机中进行，并且包括预冻阶段、回温阶段、再次降温阶段、一次干燥a阶段、一次干燥b阶段和解析干燥阶段；在所述预冻阶段中，所述冻干机的板层温度降至-50～-30℃，保温1～3小时；在所述回温阶段中，所述冻干机的板层温度升至-5～5℃，保温1～3小时；在所述再次降温阶段中...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹威强，王占国，张桅，付凌燕，林茜，陈晓丽，吕国杨，钟莉银，徐新良，祝方猛，
申请(专利权)人：普洛药业股份有限公司杭州普洛药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：