一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体及其应用，其中负载姜黄素药物的水凝胶前体简记为Cur

【技术实现步骤摘要】
一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体及其应用


[0001]本专利技术涉及一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体及其应用，实现炎症性肠病的靶向给药及治疗。

技术介绍

[0002]近年来，随着国内生活方式的多样化，炎症性肠病(Infiammatory Bowel Disease，IBD)的发病趋势为发病率越来越高，越来越年轻化，且极易反复，尤其是在北京、上海、深圳等发达城市。IBD包括两种类型：溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn
’
s disease，CD)。其区别在于，溃疡性结肠炎发生在结肠，是一种连续性炎症疾病，随着疾病的加深，发病部位会由直肠蔓延到整个结肠。克罗恩病则发生在整个消化道，是一种非连续性的炎症疾病，发病部位会分布在消化道的各个部位。目前，IBD的治疗方式以抗炎药物及免疫治疗药物为主，虽然这些药物已经被证明可以有效地抑制炎症，但在进一步的临床使用过程中，会出现长期治疗效果不佳及严重的副作用。因此急需开发一种新的递药系统用于炎症性肠病的治疗。
[0003]姜黄素(Cur)是一种从姜黄根茎中提取出来的疏水性多酚化合物。已知Cur具有抗氧化、抗癌、抗炎等多种药理作用，对健康细胞的内在毒性很小甚至没有。已有研究表明，Cur可以通过降低IL
‑
7、IL
‑
23、TNF
‑
α等炎症因子的表达，进而减轻炎症反应达到抗炎效果。有学者发现，Cur可以预防和抑制多种类型的癌细胞的生成、转化、增殖和转移，例如乳腺癌，结肠癌，宫颈癌，胃癌，胰腺癌和肝癌。但是，由于其水溶性极差(≈11ng/ml)和低生物利用度，Cur的应用仍然非常有限。
[0004]为了解决上述问题，现有学者通过使用生物材料增加Cur的水溶性，提高其生物利用率。例如，Yang等人开发了一种基于Cur的凝胶因子Cur
‑
FFE
‑
ss
‑
ERGD，该凝胶因子通过二硫键还原形成的水凝胶可以通过酯键水解持续释放出Cur。Feng等人将Cur封装到MPEG
‑
PCL共聚物中，以提供载有Cur的胶束，其药物封装效率达到93.57％，明显增强Cur的水溶性，其制备的超分子水凝胶Cur
‑
H显著提高了Cur的抗皮炎活性且抗炎效果明显高于地塞米松软膏。在碱性条件下，Cur苯环上的羟基以氧负离子形式存在，其给电子能力增强，致使碳链的亲电反应活性大大增强，故Cur在碱性条件下极其不稳定。因此，增强Cur水溶性及稳定性，提高其生物利用率有很大的发展前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对上述现有技术所存在的问题，提供了一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体及其应用。本专利技术通过对Cur结构进行修饰，获得了负载Cur药物的水凝胶前体，具有良好的水溶性及稳定性，提高了姜黄素的生物利用度。
[0006]本专利技术首先提供了一种负载姜黄素药物的水凝胶前体，简记为Cur
‑
FFEYp，结构式如下所示：
[0007][0008]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体的制备方法，是以姜黄素衍生物和多肽分子为原料，发生活化酯反应得到Cur
‑
FFE(OtBu)Yp，随后以50％的三氟乙酸脱除谷氨酸的羧氨基保护基OtBu得到目标化合物Cur
‑
FFEYp。
[0009]所述姜黄素衍生物是由姜黄素与戊二酸酐反应获得，以酯键形式连接，延伸出羧基，用于酰胺键的形成。具体结构以及反应路线如下所示：
[0010][0011]所述多肽分子是由Fmoc
‑
Phe
‑
OH、Fmoc
‑
Phe
‑
OH、Fmoc
‑
Glu
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(H2PO3)
‑
OH通过固相合成得到，合成路线如下所示：
[0012][0013]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体的制备方法，具体包括如下步骤：
[0014]以吡啶为溶剂，向溶剂中加入Cur和戊二酸酐，在室温下反应6小时，得到姜黄素衍生物Cur
‑
GA
‑
COOH；将Cur
‑
GA
‑
COOH充分分散在DMF中，然后加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
(二甲氨基)丙基)
‑
碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基琥珀酰亚胺，搅拌8
‑
12h以进行活化酯反应；随后加入固相合成的多肽分子FFEYp和N,N
‑
二异丙基乙胺，在室温下搅拌反应8
‑
12h，得到Cur
‑
FFE(OtBu)Yp，随后以50％的三氟乙酸脱除谷氨酸的羧氨基保护基OtBu得到目标化合物Cur
‑
FFEYp。每一步反应用HPLC分离纯化，确认纯度，用1H NMR，
13
C NMR和MS确认分子结构。
[0015]本专利技术通过姜黄素与戊二酸酐反应，封住了姜黄素一边的酚羟基，抑制了其在碱性条件下的给电子能力，阻止了其碳链上亲电反应活性的增大，从而增强了姜黄素在碱性条件下的稳定性；通过增加H2PO3基团，极大增强了姜黄素的溶解性。
[0016]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体的合成路线如下所示：
[0017][0018]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体采用亲水性溶剂(比如水)，分散后获得溶液。
[0019]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体的应用，是作为原位富集以及缓慢释放Cur的药物递送系统，实现酶控自组装与解组装，用于体内炎症性肠病的治疗。
[0020]本专利技术负载姜黄素药物的水凝胶前体，可以被肠炎细胞中过度表达的碱性磷酸酶(ALP)特异性识别剪切，利用磷酸基团与碱性磷酸酶的相互作用，Cur
‑
FFEY(k
cat
/k
M
＝1.45
×
104M
‑1s
‑1)通过π
‑
π堆积自组装形成纳米纤维，富集在肠炎细胞中，增强滞留时间；随后，Cur
‑
FFEY被肠炎细胞中富含的酯酶(Esterase)缓慢水解(k
cat
/k
M
＝2.23
×
102M
‑1s
‑1)，原位释放出姜黄素。这种酶控制的自组装富集与解组装缓慢释放的过程提高了Cur治疗炎症性肠病的效果，具有良好的应用前景。
[0021]具体地，通过Esterase水解Cur与戊二酸酐连接的酯键，将富集在肠炎细胞中的纳米纤维解组装，使得Cur在发病部位以单分子形式释放，被粘膜吸收，从而发挥有效的抗炎作用，不仅从根本上解决本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酶控自组装与解组装的负载姜黄素药物的水凝胶前体，其特征在于：所述负载姜黄素药物的水凝胶前体简记为Cur
‑
FFEYp，其结构式如下所示：2.一种权利要求1所述的负载姜黄素药物的水凝胶前体的制备方法，其特征在于：以姜黄素衍生物A和多肽分子B为原料，通过活化酯反应得到Cur
‑
FFE(OtBu)Yp，随后以50％的三氟乙酸脱除谷氨酸的羧氨基保护基OtBu得到目标化合物Cur
‑
FFEYp；反应路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述姜黄素衍生物是由姜黄素与戊二酸酐反应获得，以酯键形式连接，延伸出羧基，用于酰胺键的形成；反应路线如下所示：4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述多肽分子是由Fmoc
‑
Phe
‑
OH、Fmoc
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：海子娟，张乐乐，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：