荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体、凝胶材料及制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体、凝胶材料及制法，通过固相有机合成反应合成荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体，通过加入碱性磷酸酶和羧酸酯酶进行恒温孵育的方式控制成胶，能够直观地显示牛小肠来源的碱性磷酸酶和猪肝脏来源的羧酸酯酶的活性。本发明专利技术的荷载自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶纳米材料凝胶因子合成简单，成胶条件容易控制。由于凝胶因子前体荷载有小分子自噬抑制剂及化疗药物，小分子自噬抑制剂及化疗药物可从侧链缓慢释放，因此可以延长药物驻留时间及提高化疗的疗效。本发明专利技术填补了荷载小分子自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶材料及酶敏感凝胶因子前体及其制备方法方面的空白。方法方面的空白。方法方面的空白。

【技术实现步骤摘要】
荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体、凝胶材料及制法和应用


[0001]本专利技术属于超分子水凝胶纳米材料，具体涉及荷载小分子自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶纳米材料及酶敏感凝胶因子前体及其制备方法。

技术介绍

[0002]德国威利集团的《先进材料》杂志(Advanced Materials 2019,32,1805798)报道了一类基于酶促自组装(EISA)的新型抗肿瘤药物。一方面，这类药物通过共价键将药物分子偶联到短肽前体分子上，具有合成简单、结构明确可控，且于规模化生产等优点，同时利用多肽的固有属性可以改善所修饰药物的水溶性、生物相容性以及生物降解性。另一方面，该短肽
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药物偶联分子可以利用肿瘤组织/细胞中过度表达的酶作为刺激响应源，诱导其选择性地在肿瘤细胞膜或细胞质内发生原位自组装以形成高度有序的纳米结构。通过EISA过程，可以实现药物分子在肿瘤区域的选择性富集以达到理想的药物浓度，同时增加药物在肿瘤部位的停留时间；而设计可被细胞内高表达物质作用发生响应性断裂的化学键来偶联化疗药物，可以实现药物分子的智能缓释。此外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体，其特征在于，结构如下所示：2.权利要求1所述的凝胶因子前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将喜树碱、丁二酸酐和二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，在氩气保护下室温搅拌反应过夜，然后除去吡啶并加入去离子水，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得到喜树碱丁二酸，记为P1；(2)取羟基氯喹硫酸盐溶解到去离子水中，再加入氨水，室温搅拌反应并通过二氯甲烷萃取，得羟基氯喹，记为P2；(3)取P2、丁二酸酐和二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，在氩气保护下室温搅拌反应过夜，然后除去吡啶并加入去离子水，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得到氯喹丁二酸，记为P3；(4)取P3、二环己基碳二亚胺混合溶解于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入N
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羟基琥珀酰亚胺，在氩气保护下，室温磁力搅拌反应过夜，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得氯喹丁二酸N
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羟基琥珀酰亚胺活性酯，记为P4；(5)将2
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氯三苯甲基氯树脂在N,N
‑
二甲基甲酰胺里溶胀后，加入N
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芴甲氧羰基
‑
O
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磷酸基
‑
L
‑
酪氨酸，再加入N,N
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二异丙基乙胺，反应后用甲醇封端反应，切去酪氨酸的保护基；加入活化的N
‑
芴甲氧羰基
‑
N'
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叔丁氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸反应，切去赖氨酸的保护基；加入活化的N
‑
芴甲氧羰基
‑
N'
‑1‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧代环己亚基)乙基
‑
L
‑
赖氨酸反应，切去赖氨酸的保护基；加入活化的N
‑
芴甲氧羰基
‑
L
‑
苯丙氨酸反应时，切去苯丙氨酸的保护基；加入活化的N
‑
芴甲氧羰基
‑
L
‑
苯丙氨酸反应，切去苯丙氨酸的保护基；加入活化的1
‑
萘乙酸反应，用水合肼切去赖氨酸侧链的1
‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧代环己亚基)乙基保护基；加入活化的P1反应，最后用三氟乙酸的二氯甲烷从树脂上切下合成的肽段，用乙醚使其沉淀析出，冷冻离心并倒掉上层乙醚，乙醚挥发后经过高效液相色谱分离提纯，得到萘乙酸修饰的荷载
小分子化疗药物喜树碱的磷酸化多肽序列：萘乙酸
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苯丙氨酸
‑
苯丙氨酸
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赖氨酸(喜树碱丁二酸)
‑
赖氨酸
‑
酪氨酸
‑
O
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磷酸基，记为P5；(6)取P4溶解于N,N
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二甲基甲酰胺中，再将P5和N,N
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二异丙基乙胺加入上述溶液中，室温磁力搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁高林，高歌，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：