一种戈舍瑞林的制备方法技术

本发明专利技术涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种戈舍瑞林的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法，采用Fmoc

【技术实现步骤摘要】
一种戈舍瑞林的制备方法


[0001]本专利技术涉及多肽合成
，具体涉及一种戈舍瑞林的制备方法。

技术介绍

[0002]戈舍瑞林，英文名称Goserelin，是一种合成的、促黄体生成释放激素(LHRH)的类似物，可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌。
[0003]戈舍瑞林的序列是：
[0004]Pyr1‑
His2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg8‑
Pro9‑
azaGly
10
‑
NH2[0005]其结构是：
[0006][0007]目前报道的合成方法可以分为2类：液相合成法和固相合成法。液相合成法需要获取对应的片段，导致操作过程复杂，同时片段在组装过程中存在消旋问题，导致纯化难度增加和收率降低。固相合成法由于戈舍瑞林的序列中存在D
‑
Ser(tBu)6和azaGly
10
‑
NH2的结构，导致不能采用常规Fmoc/tBu固相合成法进行制备戈舍瑞林。
[0008]现有技术中，欧洲专利EP0518656A2报道一种采用Boc法和Fmoc法结合的偶联策略的固相合成方法，其中Boc法固相多肽方法需用到大量TFA溶液(10～30％)进行脱Boc，对设备要求高，污染大。中国专利CN102746383A报道一种固相合成方法：以Rink Amide MBHA Resin作为起始树脂，和CDI反应后用水合肼处理得到H
‑
azaGly
10
‑
NH Resin；采用Fmoc法逐步偶联合成Pyr1‑
His2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg8‑
Pro9‑
azaGly
10
‑
NH Resin；反复用强酸性溶液裂解树脂得到戈舍瑞林粗品；纯化得到戈舍瑞林，虽然产品的纯度能够达到98.5％，但是收率仅为45.1％，且使用大量的酸性裂解液，也存在对设备要求高，污染大。
[0009]而中国专利CN104910257B报道一种固相合成方法：以CTC Resin作为起始树脂；采用Fmoc法逐步偶联合成Pyr1‑
His(Trt)2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr(Bzl)5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg(NO2)8‑
Pro9‑
CTC Resin；用弱酸性溶液进行树脂裂解得到Peptide acid；Peptide acid和氨基脲反应得到Pyr1‑
His(Trt)2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr(Bzl)5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg(NO2)8‑
Pro9‑
azaGly
10
‑
NH2；用强酸性溶液裂解侧链保护基(Trt)得到Pyr1‑
His2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr(Bzl)5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg(NO2)8‑
Pro9‑
azaGly
10
‑
NH2；钯碳氢化裂解侧链保护基(Bzl和NO2)得到戈舍瑞林粗品；纯化得到戈舍瑞林，虽然减少了强酸性溶液的使用，但是由于使用了钯碳催化剂，催化剂存在重金属残留，产品纯度仅为90％，且催化剂价格昂贵，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0010]鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种戈舍瑞林的制备方法，本专利技术提供的制备方法收率和纯度高，不使用催化剂，制备成本低。
[0011]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0012]本专利技术提供了一种戈舍瑞林的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将起始树脂、Fmoc
‑
Linker、缚酸剂和取代反应溶剂混合进行取代反应，得到取代树脂，所述Fmoc
‑
Linker为Fmoc
‑
NHNH2或Fmoc
‑
Pro
‑
NHNH2；
[0014](2)将所述取代树脂、Fmoc保护氨基酸和偶联试剂在偶联反应溶剂中按照戈舍瑞林肽序依次逐个偶连，得到肽树脂中间体；
[0015]当所述取代树脂为Fmoc
‑
NHNH
‑
树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Arg
‑
OH.HCl、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr
‑
OH、Fmoc
‑
Ser
‑
OH、Fmoc
‑
Trp
‑
OH、Fmoc
‑
His(Fmoc)
‑
OH和Pyr
‑
OH；当所述取代树脂为Fmoc
‑
Pro
‑
NHNH
‑
树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc
‑
Arg
‑
OH.HCl、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr
‑
OH、Fmoc
‑
Ser
‑
OH、Fmoc
‑
Trp
‑
OH、Fmoc
‑
His(Fmoc)
‑
OH和Pyr
‑
OH；
[0016](3)将所述肽树脂中间体和水合肼溶液混合进行水解反应，得到目标肽树脂，所述目标肽树脂的结构式为：
[0017]Pyr1‑
His2‑
Trp3‑
Ser4‑
Tyr5‑
D
‑
Ser(tBu)6‑
Leu7‑
Arg8‑
Pro9‑
NHNH
‑
树脂；
[0018](4)将所述目标肽树脂在弱酸性裂解液中进行裂解，得到肽中间体，所述肽中间体的结构式为：
[0019]Pyr1‑
His2‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种戈舍瑞林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将起始树脂、Fmoc
‑
Linker、缚酸剂和取代反应溶剂混合进行取代反应，得到取代树脂，所述Fmoc
‑
Linker为Fmoc
‑
NHNH2或Fmoc
‑
Pro
‑
NHNH2；(2)将所述取代树脂、Fmoc保护氨基酸和偶联试剂在偶联反应溶剂中按照戈舍瑞林肽序依次逐个偶连，得到肽树脂中间体；当所述取代树脂为Fmoc
‑
NHNH
‑
树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Arg
‑
OH.HCl、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr
‑
OH、Fmoc
‑
Ser
‑
OH、Fmoc
‑
Trp
‑
OH、Fmoc
‑
His(Fmoc)
‑
OH和Pyr
‑
OH；当所述取代树脂为Fmoc
‑
Pro
‑
NHNH
‑
树脂时，所述Fmoc保护氨基酸依次为Fmoc
‑
Arg
‑
OH.HCl、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr
‑
OH、Fmoc
‑
Ser
‑
OH、Fmoc
‑
Trp
‑
OH、Fmoc
‑
His(Fmoc)
‑
OH和Pyr
‑
OH；(3)将所述肽树脂中间体和水合肼溶液混合进行水解反应，得到目标肽树脂，所述目标肽树脂的结构式为：Pyr1...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏云超，纪东亮，罗瑞昌，李雪豪，
申请(专利权)人：杭州信海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：