一种亮丙瑞林衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种亮丙瑞林衍生物及其制备方法，属于多肽衍生物制备技术领域；其制备方法为：将带有保护基团的亮丙瑞林与含羧基的化合物溶于溶剂中，然后加入催化剂进行衍生化反应，反应结束后，层析，浓缩，脱保护，过滤，层析纯化，浓缩，干燥，得到亮丙瑞林衍生物粗产物，纯化，得到亮丙瑞林衍生物；其中含羧基的化合物为12

【技术实现步骤摘要】
一种亮丙瑞林衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于多肽衍生物制备
，具体涉及一种亮丙瑞林衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]亮丙瑞林(Leuprorelin)是一种强效的促性腺激素释放激素(GnRH)激动药，是视丘下部所产生的黄体生产激素释放激素(LHRH)的高活性类似物，为合成的两端封闭的水溶性九肽。亮丙瑞林可以刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生产类固醇，长期大量使用会使LHRH受体脱敏，抑制促性腺激素的分泌以及搞完或卵巢甾类的生产，临床上用来治疗或缓解多种性激素依赖性疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌、中枢性性早熟等。
[0003]亮丙瑞林用于前列腺癌在首次给药的初期，可促进LH(luteinizing hormone，黄体生成素)、T(testos
‑
terone，睾酮)的分泌，从而抑制前列腺肿瘤的增殖。而醋酸亮丙瑞林可以单独作为治疗前列腺癌的应用，也可与放射疗法配合使用以增加放射性疗法的治疗效果。目前，鲜少有亮丙瑞林衍生物的相关报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种对子宫内膜异位症具有优良治疗效果的亮丙瑞林衍生物，同时其能明显改善衰老的卵巢功能以及对卵巢肿瘤具有较好的治疗效果。
[0005]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，包括以下步骤：将带有保护基团的亮丙瑞林与含羧基的化合物溶于溶剂中，然后加入催化剂进行衍生化反应，反应结束后，层析，浓缩，脱保护，过滤，层析纯化，浓缩，干燥，得到亮丙瑞林衍生物粗产物，纯化，得到亮丙瑞林衍生物；含羧基的化合物为12
‑
O
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甲基鼠尾草酸、松苓新酸中的至少一种。
[0006]本专利技术采用亮丙瑞林与12
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O
‑
甲基鼠尾草酸、松苓新酸反应制得亮丙瑞林衍生物，该亮丙瑞林衍生物对大鼠子宫内膜异位症的治疗效果，同时能够降低患有子宫内膜异位症的大鼠血清中CA125浓度，进而使亮丙瑞林衍生物对大鼠子宫内膜异位症具有有效的治疗效果；除此之外，该亮丙瑞林衍生物能够提高老龄雌鼠的卵巢系数和卵泡个数，明显改善了衰老的卵巢功能，进而达到调控雌性大鼠的性腺轴的目的；且对卵巢肿瘤具有一定的治疗效果。
[0007]进一步地，在本专利技术的一些实施例中，催化剂为二环己基碳二亚胺、4
‑
二甲胺基吡啶中的至少一种。
[0008]更进一步地，在本专利技术的一些实施例中，催化剂中二环己基碳二亚胺、4
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二甲胺基吡啶的重量比为10
‑
20:1。
[0009]进一步地，在本专利技术的一些实施例中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷、环氧丙烷中的至少一种。
[0010]进一步地，在本专利技术的一些实施例中，按重量份计，带有保护基团的亮丙瑞林为2.2
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4.7份、含羧基的化合物为1.5
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3.5份、溶剂为200
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400份、催化剂为0.5
‑
1.2份。
[0011]进一步地，在本专利技术的一些实施例中，亮丙瑞林衍生物的纯度高于97.4%，收率高于85.9%。
[0012]本专利技术的另一目的是提供一种药物。
[0013]一种药物，包括亮丙瑞林衍生物和植物甾烷醇酯。
[0014]进一步地，在本专利技术的一些实施例中，亮丙瑞林衍生物与植物甾烷醇酯的重量比为1:0.2
‑
0.35。将亮丙瑞林衍生物与植物甾烷醇酯共同使用，两者可能起协同增强作用，进一步提高了药物对子宫内膜异位症的治疗效果，以及显著改善了衰老的卵巢功能，且对卵巢肿瘤具有更好的治疗效果。
[0015]本专利技术还公开了亮丙瑞林衍生物在制备治疗子宫内膜异位症和/或抗肿瘤药物中的用途。
[0016]本专利技术采用亮丙瑞林与12
‑
O
‑
甲基鼠尾草酸、松苓新酸反应制得亮丙瑞林衍生物，该亮丙瑞林衍生物对大鼠子宫内膜异位症的治疗效果，同时能够降低患有子宫内膜异位症的大鼠血清中CA125浓度，进而使亮丙瑞林衍生物对大鼠子宫内膜异位症具有有效的治疗效果；除此之外，该亮丙瑞林衍生物能够提高老龄雌鼠的卵巢系数和卵泡个数，明显改善了衰老的卵巢功能，进而达到调控雌性大鼠的性腺轴的目的；且对卵巢肿瘤具有一定的治疗效果。因此，本专利技术是一种对子宫内膜异位症具有优良治疗效果的亮丙瑞林衍生物，同时其能明显改善衰老的卵巢功能以及对卵巢肿瘤具有较好的治疗效果。
附图说明
[0017]图1为亮丙瑞林与亮丙瑞林衍生物的红外光谱图。
具体实施方式
[0018]下面用实施例来进一步说明本专利技术的实质性内容。应当指出，这些实施例仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。本实施例中所用试剂如无特殊说明，均为市购。
[0019]需要说明的是，在本专利技术的一些实施例中，带保护基团的亮丙瑞林的氨基酸序列为：H
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D
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Pyr
‑
His(Trt)
‑
Trp(Boc)
‑
Ser
‑
Tyr(tBu)
‑
D
‑
Leu
‑
Leu
‑
Arg(Pdf)
‑
Pro
‑
NHEt。
[0020]其中，关于本专利技术中所出现的英文缩略语说明如下表所示：
进一步地，在本专利技术的一些实施例中，一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，包括以下步骤：按重量份计，将2.2
‑
4.7份带有保护基团的亮丙瑞林与1.5
‑
3.5份含羧基的化合物溶于200
‑
400份溶剂中，然后加入0.5
‑
1.2份催化剂在4
‑
6℃下搅拌反应1
‑
2h，然后再在23
‑
25℃下搅拌反应2
‑
4h，反应结束后，经凝胶柱层析，浓缩，然后加入至TFA:TIS:H2O(TFA:TIS:H2O[v:v:v]=90
‑
95:2.5
‑
5:2.5
‑
5)的溶液中，23
‑
25℃下搅拌反应3
‑
5h，经异丙醚沉淀，过滤，再经凝胶柱层析纯化，浓缩，冷冻干燥，到亮丙瑞林衍生物粗产物，再将粗产物溶于0.1
‑
0.2mol/L的醋酸水溶液中，用0.4
‑
0.6μm微孔滤膜过滤，滤液经C
18
柱纯化，流动相：20:20
‑
25(v:v)乙腈
‑
水流动相，流速：120
‑
150ml/min梯度洗脱，检测波长为270
‑
290nm，收集目的馏分，浓缩，冷冻干燥，得到亮丙瑞林衍生物，经HPLC检本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，包括以下步骤：将带有保护基团的亮丙瑞林与含羧基的化合物溶于溶剂中，然后加入催化剂进行衍生化反应，反应结束后，层析，浓缩，脱保护，过滤，层析纯化，浓缩，干燥，得到亮丙瑞林衍生物粗产物，纯化，得到亮丙瑞林衍生物；所述含羧基的化合物为12
‑
O
‑
甲基鼠尾草酸、松苓新酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为二环己基碳二亚胺、4
‑
二甲胺基吡啶中的至少一种。3.根据权利要求1所述的一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷、环氧丙烷中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种亮丙瑞林衍生物的制备方法，其特征在于：按重量份计，所述带有保护基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志国，刘慧敏，张启鹏，叶有志，潘海良，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物有限公司南京分公司，
类型：发明
国别省市：