肌肽中间体及其肌肽的制备、用途制造技术

本发明专利技术提供了一种肌肽中间体及其肌肽的制备、用途，属于医药中间体技术领域。肌肽中间体的制备方法，包括如下步骤：将L

【技术实现步骤摘要】
肌肽中间体及其肌肽的制备、用途


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，具体涉及肌肽中间体及其肌肽的制备、用途。

技术介绍

[0002]肌肽由俄国科学家于1900年首次在牛肉中检测到，在哺乳动物的大脑、肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在。在动物体内的浓度大约为1
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20 mmol/L，由肌肽合成酶利用β
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丙氨酸和L
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组氨酸合成，主要的合成部位是肌肉和大脑。肌肽因为其具有抗氧化性、清除自由基、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈合和抗衰老等作用，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。
[0003]目前，国内外报道的生产肌肽的方法主要有从动物肌肉中提取和化学合成两种，从动物肌肉中提取肌肽由于提取液中还含有可以产生超氧化物阴离子、氢过氧化物和羟基自由基的铁及铁血红素等混合物，影响了它的抗氧化效果。化学合成肌肽的方法是建立在β
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丙氨酸和L
‑
组氨酸这两种物质相互作用上，通过对β
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丙氨酸的氨基用邻苯二甲酸酐保护，酰氯化合成β
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邻苯二甲酰亚胺丙酰氯化物或脱水制备邻苯二甲酰亚胺基丙酸酐和L
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组氨酸缩合及去除保护基的反应可以获得；L
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组氨酸甲醚化后和存在于三氯甲烷中的β
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邻苯二甲酰丙氨酸的对硝基苯基醚相互作用，随后出现的二肽再结晶，在碱性条件下去除甲基，通过肼基还原的方法除去邻苯二甲酰基，得到目标产品；还有β/>‑
丙氨酸进行一系列保护基修饰如合成β
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苄氧羰基氨基丙酰基、叔丁氧羰基β
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丙氨酸羟基丁二酰亚胺酯、N
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苄氧羰基
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β
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丙氨酸
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N
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羟基丁二酰亚胺酯，取代噻唑
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2,5
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二酮的β
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丙氨酸以及β
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丙氨酸出发合成的二氢
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1,3
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噻唑
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2,4
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二酮与L
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组氨酸反应，酸化，氢化去保护基，再调等电点，结晶得肌肽。这些方法均存在收率低，纯度不高等缺点。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种得率高的肌肽中间体的制备方法以及由这种方法制得的肌肽中间体；本专利技术的另一个目的在于提供一种得率高的肌肽的制备方法；本专利技术的第三个目的在于提供一种具有抗氧化和美白作用的肌肽组合物。
[0005]为实现上述专利技术目的，采用如下技术方案。
[0006]一种肌肽中间体的制备方法，包括如下步骤：将L
‑
组氨酸和氰乙酸叔丁酯在催化剂的作用下进行酰化反应，制得肌肽中间体；其中添加异烟酸和4
‑
氯嘧啶作为催化助剂。
[0007]优选地，一种肌肽中间体的制备方法，包括如下步骤：取L
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组氨酸，氰乙酸叔丁酯，醇钠，异烟酸，4
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氯嘧啶，DMF混匀，升温反应后减压浓缩；继续加入盐酸，降温搅拌后静置析晶并抽滤；将所得晶体溶于蒸馏水后使用盐酸调整pH，再次析晶并抽滤即得肌肽中间体。
[0008]本专利技术在制备肌肽中间体的反应中使用异烟酸和4
‑
氯嘧啶作为助剂，可以提高反应速率和得率。
[0009]优选地，L
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组氨酸，氰乙酸叔丁酯的重量比为22
‑
35∶25
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40。
[0010]优选地，催化剂选自醇钠类催化剂、醇钾类催化剂中的一种或多种组合。
[0011]更优选地，催化剂为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾中的一种或多种组合。
[0012]优选地，L
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组氨酸，催化助剂的重量比为22
‑
35∶1.5
‑
5。
[0013]优选地，异烟酸和4
‑
氯嘧啶的重量比为0.5
‑
2∶1
‑
3。
[0014]优选地，酰化反应温度为92
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100℃，反应时间为3
‑
12 h。
[0015]更优选地，酰化反应时间为3
‑
6 h。
[0016]优选地，肌肽中间体的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，取L
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组氨酸22
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35份，氰乙酸叔丁酯25
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40份，醇钠1.8
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3.3份，异烟酸0.5
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2份，4
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氯嘧啶1
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3份，DMF 120
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300份混匀，升温至92
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100℃反应3
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6 h后减压浓缩；继续加入盐酸15
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30份，降温至0
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2℃搅拌6
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9 h后静置析晶并抽滤；将所得晶体溶于蒸馏水后使用盐酸调整pH至4.2
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4.5，再次析晶并抽滤即得肌肽中间体。
[0017]本专利技术中，在助剂异烟酸和4
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氯嘧啶的共同作用下，缩短反应时间，获得了更高的得率。
[0018]本专利技术还公开了上述异烟酸和4
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氯嘧啶在提高肌肽中间体得率中的用途，其中肌肽中间体通过L
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组氨酸和氰乙酸叔丁酯在催化剂的作用下进行酰化反应制得。
[0019]优选地，肌肽中间体的得率至少为80%。
[0020]本专利技术还公开了一种使用上述肌肽中间体制备肌肽的方法，包括如下步骤：利用上述方法制备肌肽中间体；将肌肽中间体加入催化剂催化加氢还原即得肌肽。
[0021]优选地，催化剂为铑类催化剂。
[0022]更优选地，催化剂为铑碳。
[0023]优选地，催化加氢还原反应温度为60
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70℃，反应时间为18
‑
30 h。
[0024]优选地，制备肌肽的方法，包括如下步骤：取肌肽中间体，铑碳，氨水，乙醇，混匀后加入反应容器；抽真空后通入氮气置换空气，再通入氢气；反应后降温至室温，除去铑碳，过滤；将滤液浓缩干燥后加入乙醇，热回流提取后抽滤并干燥即得肌肽。
[0025]优选地，肌肽中间体与铑碳的重量比为15
‑
40∶1
‑
2。
[0026]优选地，制备肌肽的方法，包括如下步骤：按重量份计，取肌肽中间体22
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30份，铑碳1
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1.5份，氨水25
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35份，乙醇100
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150份，混匀后加入反应容器；抽真空后通入氮气置换空气，再通入氢气至气压18
‑
20 MPa；60本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肌肽中间体的制备方法，包括如下步骤：将L
‑
组氨酸和氰乙酸叔丁酯在催化剂的作用下进行酰化反应，制得肌肽中间体；其中添加异烟酸和4
‑
氯嘧啶作为催化助剂。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L
‑
组氨酸，氰乙酸叔丁酯的重量比为22
‑
35∶25
‑
40。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异烟酸和4
‑
氯嘧啶的重量比为0.5
‑
2∶1
‑
3。4.权利要求1
‑
3任一项中所述的异烟酸和4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉平，周永兵，黄毅，钱令页，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物有限公司，
类型：发明
国别省市：