鹅肌肽的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种鹅肌肽的合成方法，属于化学合成技术领域。该方法以苯酐肌肽盐酸盐为原料，经酯化保护、碳酰化、甲基化、脱保护基R1和脱保护基苯酐得到。该方法原料廉价易得，选择性好，收率高。操作简单，工艺稳定，易于控制，后处理方便。反应条件温和，安全环保。产物收率高，纯度高。纯度高。纯度高。

【技术实现步骤摘要】
鹅肌肽的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，特别涉及一种鹅肌肽的合成方法。

技术介绍

[0002]鹅肌肽亦称“N
‑
(β
‑
氨基丙酰)
‑1′‑
甲基组氨酸”，其干燥物有强吸湿性。溶于水，微溶于甲醇、乙醇。pK1＝2.64、pK2＝7.04、pK3＝9.49。与20％H2SO4一起加热水解为β
‑
丙氨酸和1
′‑
甲基组氨酸。为鸟肌肉组织成分，首先由鹅肌肉中发现，故名。鹅肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽，具有显著的降尿酸、抗氧化、抗衰老等功能，在食品工业中有广泛的应用。因此开发鹅肌肽工业化制备方法替代传统提取工艺迫在眉睫。
[0003]有关鹅肌肽的制备方法已有文献报道，专利JP2005082571A报道路线1：
[0004][0005]该路线中所选择的保护基脱除比较困难，条件比较苛刻，不利于生产，而且脱除过程中手性中心容易消旋。
[0006]专利CN108727269A报道路线2：
[0007][0008]该路线虽然简单，但是化合物3无法在体系中得到，我们尝试该路线用MeI 为甲基化试剂，反应无法进行。
[0009]因此，急需提供一条原料廉价易得，操作简便，适于工业化生产鹅肌肽的合成路线。

技术实现思路

[0010]本专利技术实施例提供了一种鹅肌肽的合成方法，其反应方程式为：
[0011][0012]其方法包括以下步骤：
[0013](1)化合物A与醇R1OH进行酯化反应得到化合物B，化合物A的结构式为：
[0014][0015]化合物B的结构式为：
[0016][0017]其中，R1为任意取代或没有取代的C1—C10脂肪烷烃、任意取代或没有取代的C7—C17的烷基苯或任意取代或没有取代的C7—C17的芳烃等。
[0018](2)于溶剂B中，在碱性条件下，化合物B与碳酰化试剂反应得到化合物C，反应温度为0
‑
80℃(优选为20
‑
50℃)，化合物B、碳酰化试剂和碱的摩尔比为1： 1
‑
10：0.1
‑
5(优选为1：2
‑
5：1
‑
3)，反应时间为1
‑
48h(优选为2
‑
24h)，化合物C的结构式为：
[0019][0020]其中，R2为任意取代或没有取代的C1—C10脂肪烷烃、任意取代或没有取代的C7—C17的烷基苯或任意取代或没有取代的C7—C17的芳烃；相应地，碳酰化试剂要能得到R2，R2优选为叔丁基、苄基或Fmoc等。
[0021](3)于溶剂C中，在碱性条件下，化合物C与甲基化试剂反应得到甲基化中间体，甲基化中间体在酸性条件下脱羰基保护基团得到化合物D，反应温度为
ꢀ‑
10
‑
100℃(优选为20
‑
60℃)，化合物C、甲基化试剂和碱的摩尔比为1：1
‑
10： 0.5
‑
10(优选为1：2
‑
6：1
‑
5)，反应时间为1
‑
48h(优选为2
‑
24h)，化合物D 的结构式为：
[0022][0023](4)化合物D脱保护基R1得到化合物E，化合物E的结构式为：
[0024][0025](5)化合物E脱保护基苯酐得到化合物F，化合物F的结构式为：
[0026][0027]优选地，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基或对甲氧基苄基等，更优选地，R1为甲基。R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基或对甲氧基苄基等，更优选地，R1为叔丁基或苄基。
[0028]具体地，在步骤(1)中，于溶剂A中，化合物A与醇在催化剂作用下发生酯化反应得到化合物B，反应温度为0
‑
70℃(优选为20
‑
50℃)，反应时间为1
‑
48h (优选为2
‑
24h)，化合物A、醇和催化剂的摩尔比为1：1
‑
10：0.01
‑
2(优选为 1：2
‑
4：0.1
‑
1.5)。其中，催化剂选自浓硫酸、磷酸或二氯亚砜等，优选为二氯亚砜。溶剂A选自甲苯、反应物醇或者其混合物，优选为反应物醇(如甲醇)。
[0029]其中，在步骤(2)中，溶剂B选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮、THF、二氧六环、DMF、水、二氯甲烷或氯仿等，优选为THF与水的混合溶液；碳酰化试剂选自氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯或二碳酸二叔丁酯等，优选为二碳酸二叔丁酯；碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三甲胺或三乙胺等，优选为碳酸氢钠。
[0030]其中，在步骤(3)中，溶剂C选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮、二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或水等，优选为乙腈；甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯等；碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺，优选为三乙胺。
[0031]优选地，在步骤(3)中，甲基化试剂为硫酸二甲酯，化合物C与甲基化试剂反应直接得到化合物D，反应温度为20
‑
60℃，化合物C、甲基化试剂和碱的摩尔比为1：2
‑
6：1
‑
5。即在步骤(3)中，一步反应即可得到化合物D。
[0032]进一步地，在步骤(3)中，反应完成后蒸除溶剂，萃取(如加入水与二氯甲烷)，水相加入氨水调整pH在10以上，固液分离与烘干化合物D。
[0033]具体地，在步骤(4)中，于溶剂D中，化合物D在碱的作用下脱保护基R1得到化合物E，反应温度为
‑
10
‑
100℃(优选为20
‑
60℃)，反应时间为1
‑
48h(优选为2
‑
24h)，化合物D与碱的摩尔比为1：1
‑
10(优选为1：2
‑
6)。其中，溶剂D选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、DMF、丙酮、丁酮、二氯甲烷或水等，优选为乙腈；碱
选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾等，优选为氢氧化钠。
[0034]具体地，在步骤(5)中，于溶剂E中，化合物E在脱苯酐试剂的作用下脱保护基得到化合物F，反应温度为
‑
10
‑
100℃(优选为40
‑
80℃)，反应时间为1
‑
48h (优选为2
‑
24h)，化合物E与脱苯酐试剂的摩尔比为1：1
‑
50(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.鹅肌肽的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)化合物A与醇R1OH进行酯化反应得到化合物B，化合物A的结构式为：化合物B的结构式为：其中，R1为任意取代或没有取代的C1—C10脂肪烷烃、任意取代或没有取代的C7—C17的烷基苯或任意取代或没有取代的C7—C17的芳烃；(2)于溶剂B中，在碱性条件下，化合物B与碳酰化试剂反应得到化合物C，反应温度为0
‑
80℃，所述化合物B、碳酰化试剂和碱的摩尔比为1：1
‑
10：0.1
‑
5，化合物C的结构式为：其中，R2为任意取代或没有取代的C1—C10脂肪烷烃、任意取代或没有取代的C7—C17的烷基苯或任意取代或没有取代的C7—C17的芳烃；(3)于溶剂C中，在碱性条件下，化合物C与甲基化试剂反应得到甲基化中间体，所述甲基化中间体在酸性条件下脱羰基保护基团得到化合物D，反应温度为
‑
10
‑
100℃，所述化合物C、甲基化试剂和碱的摩尔比为1：1
‑
10：0.5
‑
10，化合物D的结构式为：(4)化合物D脱保护基R1得到化合物E，化合物E的结构式为：
(5)化合物E脱保护基苯酐得到化合物F，化合物F的结构式为：2.根据权利要求1所述的鹅肌肽的合成方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基或对甲氧基苄基，所述R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基苯基或对甲氧基苄基。3.根据权利要求1所述的鹅肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，于溶剂A中，化合物A与醇在催化剂作用下发生酯化反应得到化合物B，反应温度为0
‑
70℃，所述化合物A、醇和催化剂的摩尔比为1：1
‑
10：0.01
‑
2；所述催化剂选自浓硫酸、磷酸或二氯亚砜，所述溶剂A选自甲苯、反应物醇或者其混合物。4.根据权利要求1所述的鹅肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂B选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮、THF、二氧六环、DMF、水、二氯甲烷或氯仿，所述碳酰化试剂选自氯甲酸苄酯、氯甲酸芴甲酯或二碳酸二叔丁酯，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三甲胺或三乙胺。5.根据权利要求1所述的鹅肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述溶剂C选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮、二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或水，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或三乙胺。6.根据权利要求1或5所述的鹅肌肽的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述化合物C与甲基化试剂反应直接得到化合物D，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯议，吴伟伟，黄威鸣，汪黎明，李健雄，
申请(专利权)人：武汉桀升生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：