一种N-9-芴基甲氧基羰基-N`-三苯甲基-L-组氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N
’‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，具体涉及一种N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸是合成肝细胞生长因子(Gly
‑
His
‑
Lys三肽)，人类组蛋白H2A的120～125片段Ac
‑
Thr
‑
Glu
‑
Ser
‑
His
‑
His
‑
Lys
‑
NH2和人类组蛋白H2B的102～107片段Ac
‑
Glu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Lys
‑
His
‑
Ala
‑
amide的重要中间体。
[0003]现有的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸及类似产品的合成方法如下：
[0004]智晓霞等人(合成化学,2013(21),109～110)报道了N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑4‑
甲基
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的合成，总收率为52.2％。
[0005]赵萍萍等人(化学世界,2008(9),549～552)报道的合成方法，在Fmoc策略下用三苯甲基作为咪唑环的保护基，取得了两步共计70％的总收率，但只能得到纯度为95％产品，直接使用会导致下游产品质量下降。
[0006]因此，目前亟需一种兼具良好的收率和种产品纯度的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种操作简便、高效的、适合工业化生产的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法。
[0008]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0009]一种N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，包括如下步骤：
[0010](1)以L
‑
组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a
‑
氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim
‑
三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；
[0011](2)Nim
‑
三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9
‑
芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸，所述反应式如下：
[0012][0013]优选的，所述步骤(1)中述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
[0014]优选的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L
‑
组氨酸摩尔量的1～4倍；进一步的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L
‑
组氨酸摩尔量的1.5～2.5倍。
[0015]优选的，所述步骤(1)所用的反应溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈的一种或几种；进一步的，所述反应介质的用量为L
‑
组氨酸质量的4～20倍；进一步的，所述反应介质的用量为L
‑
组氨酸质量的10～16倍。
[0016]优选的，所述步骤(1)中三苯基氯甲烷摩尔用量是L
‑
组氨酸摩尔用量的1.05～1.2倍。
[0017]优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应过程中还添加了缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺或三正丙胺。
[0018]优选的，所述步骤(1)中缚酸剂的摩尔用量为L
‑
组氨酸摩尔量的3～5倍。
[0019]优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应温度为0～40℃；进一步的，所述反应温度为15～20℃。
[0020]优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应时间是1～4小时；进一步的，所述反应的反应时间是2～3小时。
[0021]优选的，所述步骤(2)中9
‑
芴基甲氧基羰基保护试剂选自9
‑
芴甲基
‑
N
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯或氯甲酸
‑9‑
芴基甲酯。
[0022]优选的，所述步骤(2)中9
‑
芴基甲氧基羰基保护试剂与L
‑
组氨酸的摩尔比为1～2：1；进一步的，所述步骤(2)中9
‑
芴基甲氧基羰基保护试剂与L
‑
组氨酸的摩尔比为1.1～1.3：1。
[0023]优选的，所述步骤(2)中还加入了碱，所述碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
[0024]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0025]本专利技术提供的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸制备方法操作简便，
产品具有较高纯度的同时兼具较高的收率，综合生产成本低廉，适于工业化大规模生产。
附图说明
[0026]图1为本专利技术具体实施方式得到的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸的氢谱图。
具体实施方式
[0027]以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。
[0028]实施例1：
[0029]向洁净的2L四口烧瓶中加入二氯甲烷500g，搅拌下加入L
‑
组氨酸50g(分子量155.2，0.35mol)，升温至回流。滴加二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)以L
‑
组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a
‑
氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim
‑
三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；(2)Nim
‑
三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9
‑
芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸，所述反应式如下：2.如权利要求1所述的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。3.如权利要求1所述的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L
‑
组氨酸摩尔量的1～4倍。4.如权利要求1所述的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的反应溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈的一种或几种；进一步的，所述反应介质的用量为L
‑
组氨酸质量的4～20倍。5.如权利要求1所述的N
‑9‑
芴基甲氧基羰基
‑
N'
‑
三苯甲基
‑
L
‑
组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中三苯基氯甲烷摩尔用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，詹玉进，郑建龙，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：