一种N-苄氧羰基-L-组氨酸的合成方法技术

本发明专利技术提供一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]多肽合成中，氨基酸的保护及氨基酸活化反应对多肽合成的产率及纯度具有重要影响，所以对氨基酸保护及活化反应进行研究，是多肽合成的一个重要环节。
[0003]其中，L
‑
组氨酸是最难处理的氨基酸之一，困难在于如果其咪唑基不保护，则可能发生副反应，比如消旋、环状咪唑化物的形成，以及咪唑环的N
‑
咪基化等副反应。保护时，由于α
‑
氨基具有类似的活性，也会一并接上保护基，且咪唑基的保护基的稳定性相对不好，导致后处理困难，且收率低下。
[0004]如果在L
‑
组氨酸的α
‑
氨基上进行苄氧羰基(CBZ)保护，则其非常的稳定，此后再保护咪唑基的时候，选择余地就会比较大，可以轻松接上绝大多数常用保护基，比如:叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Tos)、2,4
‑
二硝基苯基(Dnp)、苯羰甲基(Pnc)等。并且几乎不消旋，为接下来的多肽合成提供更多的策略。
[0005]已有的报道绝大多数都是用各种CBZ保护试剂尝试一步法合成出产品，比如Kruse，Carolyn等报道(JOC，vol.50，nb.15，(1985)；p.2792
>‑
2794)用氯甲酸苄酯合成目标产物。事实上，一步法反应，过程中不可避免的生成双CBZ的副产物以及其他诸多副产物，导致此工艺面临很难提纯的问题，收率很低，产品的纯度、旋光度以及其他技术指标都不能完全达标。
[0006]也有用双CBZ
‑
L
‑
组氨酸脱掉一个CBZ保护的报道，比如Patchornik等(JACS；vol.79；(1957)；p.6416
‑
6420)先用2当量以上的氯甲酸苄酯将α
‑
氨基和咪唑基同时上保护，再将双CBZ中间体拿出来精制提纯，接着在氢氧化钾/乙醇体系中脱掉咪唑基上的CBZ保护，得到产品粗品，再通过重结晶精制得到。此方法在进行CBZ保护过程中体系极其粘稠，无法均匀搅动，导致杂质包裹而洗涤不掉，即使重结晶过，中间体的质量也很差。另外，在脱CBZ的过程中，α
‑
氨基的保护基也存在一定程度的掉落，使得整体收率很低，产品的纯度也不行，并且最终产品的旋光性也发生变化。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术提供一种N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法，该合成方法不仅能够解决中间体质量差、提纯难、产率低的问题，而且能够提高整体产率。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]根据本专利技术实施例的N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法，包括如下步骤：
[0010]步骤S1，用N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺与L
‑
组氨酸反应，生成双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸；
[0011]步骤S2，脱除所述双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸中咪唑基上的苄氧羰基，得到所述N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。
[0012]进一步地，所述步骤S1包括：
[0013]将所述N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺分散在有机溶剂中，得到悬浊液；
[0014]在所述悬浊液中加入有机碱和催化剂，在催化剂作用下使N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺与L
‑
组氨酸发生反应，生成所述双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。
[0015]更进一步地，所述有机碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]‑7‑
十一碳烯、吡啶中的一种或多种。
[0016]进一步地，所述L
‑
组氨酸：N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺：有机碱的摩尔比为1：(2
‑
3)：(2
‑
4)。
[0017]进一步地，所述催化剂为选自(3
‑
溴丙基)三甲基溴化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、二甲基二辛基溴化铵、双十二烷基二甲基溴化铵中的一种或多种，所述催化剂的用量为所述L
‑
组氨酸的0.5
‑
2质量％。
[0018]进一步地，所述有机溶剂为选自硝基苯、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0019]进一步地，在所述步骤S1中，当反应结束后，使用盐酸调节反应液的pH为1
‑
2，将有机相进行水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤，得到双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的有机溶剂溶液。
[0020]进一步地，所述步骤S2包括：
[0021]所述步骤S1结束后，在反应液中通入氨气至氨气饱和，以脱除所述双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸中咪唑基上的苄氧羰基，得到所述N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。
[0022]进一步地，所述步骤S2中，反应温度控制在10
‑
40℃。
[0023]进一步地，所述步骤S2结束后进行抽滤，其中，滤液经浓缩后用石油醚打浆，得到氨基甲酸苄酯，滤饼用乙醇进行重结晶，得到纯化的所述N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。
[0024]本专利技术的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0025]根据本专利技术实施例的合成方法，用N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺替代氯甲酸苄酯，解决了中间体很黏、不好提纯的问题；
[0026]此外，由于第一步反应得到的中间体质量好且无不必要的副产物，第一步产物无需提纯即能进行第二步反应，简化了工艺；
[0027]并且，在第二步脱咪唑基上的苄氧羰基时，创造性的采用氨气代替常见的氢氧化钾、乙醇钠等，反应条件温和，不仅能够避免α
‑
氨基的保护基的掉落，还杜绝了破坏产物旋光度的问题；
[0028]进一步地，根据本专利技术的合成方法，在第二步的脱苄氧羰基保护时，得到了高纯度的副产品氨基甲酸苄酯，节约了成本；
[0029]通过此法得到的N
‑
CBZ
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，用N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺与L
‑
组氨酸反应，生成双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸；步骤S2，脱除所述双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸中咪唑基上的苄氧羰基，得到所述N
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：将所述N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺分散在有机溶剂中，得到悬浊液；在所述悬浊液中加入有机碱和催化剂，在催化剂作用下使N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺与L
‑
组氨酸发生反应，生成所述双苄氧羰基
‑
L
‑
组氨酸。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]
‑7‑
十一碳烯、吡啶中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述L
‑
组氨酸：N
‑
苄氧羰氧基丁二酰亚胺：有机碱的摩尔比为1：(2
‑
3)：...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙豪义，顾耿峰，刘梦梦，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：