一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：在溶剂A中，L

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]组胺盐酸盐是一种具有极强生理活性的物质，也是一种重要的药物中间体和药物添加剂，组胺可用来制备抗肿瘤药物，如制备抗胰腺癌的药物，表皮癌，膀胱癌，结肠癌的药物，黑色素癌和前列腺癌的药物，也可作为抗肿瘤药物的联合用药，因此，组胺及组胺类化合物的合成成了有机化学家们研究的热点问题。
[0003]目前，组胺的合成通常以廉价的组氨酸为原料，经过脱羧反应制备组胺，如最早期以2-环己烯-1-酮为催化剂，160℃脱羧，该方法需要高温160℃，并且最终产物未知杂质多，无法满足药用。
[0004]JP05255204的专利提到以苯乙酮为催化剂，二甘醇为溶剂进行反应，CN1008594A专利申请以2,4-二羟基苯甲酮进行脱羧，试验结果表明，产物同样含有较多未知杂质，不适合药用级别的生产。
[0005]申请号为CN201010576353.8的中国专利用对甲基苯乙酮为催化剂，甲基环己醇为溶剂进行反应制备组胺，温度要求为170-175℃，通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶剂形成二盐酸盐，较高的温度对设备提出了较高的要求，生产上存在一定难度及风险，同时也增加了能耗，另外该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液，工艺上较繁琐，且甲基环己醇价格较高，无形中大大增大了原料成本。
[0006]CN104402825A的专利公开了一种组胺二盐酸盐的合成方法，宣称通过催化剂溴化亚铜的加入，能降低脱羧温度至100-110℃，可减少未知杂质的种类和含量，提高原料的转化率，可事实证明，在100-110℃的脱羧温度下，几乎得不到目标产物，此专利的真实性值得怀疑。
[0007]CN106432089A的专利公布了一种二盐酸组胺的另外一种合成方法，以组氨酸为起始原料，在碱性条件下经强氯精氧化制备出腈甲基咪唑中间体，而后经过催化氢化和成盐制备出产物，但是该方法要么需要10MPa的氢化压力，要么需要雷尼镍和水合肼合用，危险性都很高，限制了生产上此方法的采用。
[0008]因此，寻求一种反应周期短，操作简单，产率高且纯度高的组胺二盐酸盐仍是目前二盐酸组胺合成过程中的重要课题。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种组胺二盐酸盐的合成方法，通过复合脱羧催化剂与脱羧溶剂的完美组合，两者共同作用，降低了脱羧温度，缩短了反应时间，提高了原料的转化率，减少了副产物的种类和含量，提升了最终成品的纯度和含量。且在成盐过程中直接使用盐酸成盐，避免使用通入氯化氢或者预先制备氯化氢溶液的操作，非常易于工业化操作。所述方案如下：
本专利技术实施例提供了本专利技术提供了一种组胺二盐酸盐的合成方法，其合成的反应式如下：该方法包括以下步骤：(1)在溶剂A中，L-组氨酸在复合脱羧催化剂的作用下于110-150℃条件下进行脱羧反应，反应完成后过滤（主要用于除去固态的催化剂）。其中，复合脱羧催化剂由主催化剂和辅助催化剂构成，主催化剂的用量为组氨酸重量的5-10%，辅助催化剂的用量为组氨酸重量的0.1-1.0%。其中，主催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、4-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基甲酰胺等中的一种，优选为碳酸钠或N,N-二甲基甲酰胺；辅助催化剂选自苯甲酮、苯乙酮、二苯甲酮和对甲基苯乙酮等中的一种，优选为对甲基苯乙酮。其中，L-组氨酸与溶剂A的质量比为1：5-10。在本步骤中，单独使用主催化剂的脱羧反应温度在250℃以上；而单独使用辅助催化剂，需要用量非常大，且其容易与组氨酸生产杂质，导致收率不高。两种催化剂协同作用，不但能降低脱羧温度，还能使辅助催化剂的用量大大降低，同时提升产物的收率。
[0010](2)将步骤(1)得到的滤液进行减压蒸馏（至黏稠状，主要用于除去溶剂和液态的催化剂），在蒸除溶剂后的残留物中加入水（少量）并使用盐酸调整pH值至5-6得到组胺二盐酸盐的水溶液。
[0011](3)步骤(2)得到的水溶液采用萃取剂萃取至少一次（通常为多次）以进行除杂；其中，萃取剂为不溶于水的有机溶剂。
[0012](4)蒸除步骤(3)得到的水溶液中的水，再用溶剂B进行打浆，过滤（主要用于除去组胺和副催化剂酮类耦合产物）和干燥得到产品；其中，溶剂B通常为低沸点有机溶剂。
[0013]其中，在步骤(1)中，溶剂A选自二甲基亚砜、二甲苯、环己醇和乙二醇等中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。
[0014]其中，在步骤(1)中，脱羧反应的时间为2-6小时。
[0015]进一步地，在步骤(1)中，在氮气保护下进行脱羧反应，反应液降至50-80℃时进行过滤。
[0016]优选地，在步骤(1)中，复合脱羧催化剂为碳酸钠与对甲基苯乙酮的组合或N,N-二甲基甲酰胺与对甲基苯乙酮的组合，溶剂A为二甲基亚砜。
[0017]其中，在步骤(2)中，水的用量为残留物重量的1-5倍，减压蒸馏的真空度大于-0.09MPa。
[0018]具体地，在步骤(2)中，在冰浴下加入浓盐酸调整pH值至5-6。
[0019]其中，在步骤(3)中，萃取剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和石油醚等中的一种或多种，优选为乙酸乙酯或甲苯，更优选为乙酸乙酯。
[0020]其中，在步骤(4)中，溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃和丙酮等中的一种或多种。优选为乙醇或异丙醇，更优选为乙醇。
[0021]具体地，在步骤(4)中，打浆过程为：在40-50℃下搅拌20-120分钟，再静置。
[0022]具体地，本专利技术提供的组胺二盐酸盐的合成方法包括以下步骤：(1)在溶剂A中和氮气保护下，L-组氨酸在复合脱羧催化剂的作用下于110-150℃条件下进行脱羧反应，反应2-6小时后，反应液降至50-80℃时进行过滤。其中，复合脱羧催化剂由主催化剂和辅助催化剂构成，主催化剂的用量为组氨酸重量的5-10%，辅助催化剂的用量为组氨酸重量的0.1-1.0%。其中，主催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、4-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基甲酰胺等中的一种，辅助催化剂选自苯甲酮、苯乙酮、二苯甲酮和对甲基苯乙酮等中的一种，溶剂A选自二甲基亚砜、二甲苯、环己醇和乙二醇等中的一种或多种。
[0023](2)将步骤(1)得到的滤液进行减压蒸馏，在蒸除溶剂后的残留物中加入水，在冰浴下加入浓盐酸调整pH值至5-6得到组胺二盐酸盐的水溶液。其中，水的用量为残留物重量的1-5倍，减压蒸馏的真空度大于-0.09MPa。
[0024](3)步骤(2)得到的水溶液采用萃取剂萃取至少一次以进行除杂。其中，萃取剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和石油醚等中的一种或多种。
[0025](4)蒸除步骤(3)得到的水溶液中的水，加入溶剂B，在40-50℃下搅拌20-120分钟，再静置本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在溶剂A中，L-组氨酸在复合脱羧催化剂的作用下于110-150℃条件下进行脱羧反应，反应完成后过滤，所述复合脱羧催化剂由主催化剂和辅助催化剂构成，所述主催化剂的用量为组氨酸重量的5-10%，所述辅助催化剂的用量为组氨酸重量的0.1-1.0%，所述主催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、4-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述辅助催化剂选自苯甲酮、苯乙酮、二苯甲酮和对甲基苯乙酮中的一种；(2)将步骤(1)得到的滤液进行减压蒸馏，在蒸除溶剂后的残留物中加入水并使用盐酸调整pH值至5-6得到组胺二盐酸盐的水溶液；(3)步骤(2)得到的水溶液采用萃取剂萃取至少一次以进行除杂；(4)蒸除步骤(3)得到的水溶液中的水，再用溶剂B进行打浆，过滤和干燥得到产品。2.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂A选自二甲基亚砜、二甲苯、环己醇和乙二醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，脱羧反应的时间为2-6小时。4.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氮气保护下进行脱羧反应，反应液降至50-80℃时进行过滤。5.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述复合脱羧催化剂为碳酸钠与对甲基苯乙酮的组合或N,N-二甲基甲酰胺与对甲基苯乙酮的组合，所述溶剂A为二甲基亚砜。6.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，水的用量为残留物重量的1-5倍，减压蒸馏的真空度大于-0.09MPa.，在冰浴下加入浓盐酸调整pH值至5-6。7.根据权利要求1所述的高纯度组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐启明，吴伟伟，李健雄，冯议，汪黎明，
申请(专利权)人：武汉桀升生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：