一种盐酸依特卡肽稳定剂制造技术

本发明专利技术提供了一种盐酸依特卡肽稳定剂，属于药物肽技术领域。本发明专利技术盐酸依特卡肽稳定剂包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇，将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在制成冻干粉的干燥过程中结块或者变性失效，并且可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。肽在强光照射时稳定存在。肽在强光照射时稳定存在。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸依特卡肽稳定剂


[0001]本专利技术属于药物肽
，具体涉及一种盐酸依特卡肽稳定剂。

技术介绍

[0002]依特卡肽是钙敏感受体激动药，亦称拟钙药，有调节甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体分泌甲状旁腺激素的作用，适用于治疗成人慢性肾病进行透析治疗后出现的继发性甲状旁腺功能亢进。依特卡肽由3个D构型的磺胺脒、2个D构型的丙氨酸、1个D构型的精氨酰胺、1个L构型的半胱氨酸与1个D构型的半胱氨酸（N段被乙酰基封闭）构成，其中D构型半胱氨酸与L构型半胱氨酸以二硫键连接在一起。盐酸依特卡肽有效成分为含有S
‑
S键的8个氨基酸多肽，稳定组分为带有4或5个盐酸分子的盐酸盐。
[0003]肽类易受温度、pH值等的影响，在体内易降解，半衰期短。考虑到注射剂给药后可直接入血，起效迅速，能避免肝脏的首过作用，所以多肽药物的主要临床应用剂型为注射剂，主要包括液体制剂和注射用无菌粉末。提高多肽稳定性的方法包括化学修饰、成环等，近年将多肽药物做成缓控释微球成了研究热点，目的是延长药物作用时间，降低药物在体内的衰减速度。
[0004]目前市售的盐酸依特卡肽冻干粉注射剂需要在2～8
°
C下避光保存，并且不能置于25℃以上的环境。这给企业带来生产储存运输成本的增加，从而增加了患者用药的负担。因此提供一种增加盐酸依特卡肽稳定性的药物制剂，降低临床使用成本具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种能延长盐酸依特卡肽保存时间、抗氧化并且具有镇痛效果的盐酸依特卡肽稳定剂。
[0006]为实现上述专利技术目的，采用以下技术方案：一种盐酸依特卡肽稳定剂，包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇；将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得。
[0007]优选地，聚乙二醇、靛红酸酐的重量比为8
‑
12∶1
‑
3。
[0008]优选地，改性聚乙二醇的制备方法包括如下步骤：按重量份计，取8
‑
12份聚乙二醇溶于40
‑
60份无水吡啶后加入1
‑
3份靛红酸酐，在40
‑
60℃下反应4
‑
6 h；反应后蒸发除去吡啶并使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇。
[0009]优选地，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：取0.3
‑
0.8份磺胺脒加入去离子水配制成0.5
‑
1.5 mg/mL的溶液，然后加入8
‑
12份改性聚乙二醇、0.4
‑
0.75份DCC和0.15
‑
0.3份NHS，常温下搅拌反应20
‑
25 h即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。
[0010]盐酸依特卡肽常常被制成冻干粉注射液，在对盐酸依特卡肽进行冻干时，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在干燥过程中结块或者变性失效；并且，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。
[0011]优选地，盐酸依特卡肽稳定剂还包括赋形剂、pH稳定剂。本专利技术盐酸依特卡肽稳定剂所添加的物质均性质稳定，不会对药物疗效产生不良影响，更不会引起副作用。
[0012]优选地，赋形剂包括海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种或几种。本专利技术的赋形剂可以与改性聚乙二醇修饰的磺胺脒共同起到保护盐酸依特卡肽的作用，使其性质稳定，具有一定的耐高温性，可以保存在30℃以内的环境中，有利于长时间存放。
[0013]优选地，pH稳定剂包括PBS缓冲液、Tris
‑
EDTA缓冲液中的一种，pH稳定剂的pH值为7。加入pH稳定剂可以将溶液pH稳定在最佳范围内，避免pH剧烈变化引起盐酸依特卡肽失效。
[0014]本专利技术还公开了一种制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、赋形剂溶于pH稳定剂并定容即得盐酸依特卡肽稳定剂。本专利技术盐酸依特卡肽稳定剂为液体，既可以用于制备盐酸依特卡肽冻干粉注射剂时对盐酸依特卡肽起到保护作用，又可以用于配制可以长期保存的盐酸依特卡肽溶液。
[0015]优选地，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2
‑
2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8
‑
16 g/L氯化钠、1
‑
6 g/L赋形剂，pH稳定剂的pH值为7。
[0016]优选地，制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、海藻糖溶于pH值为7的PBS缓冲液，定容，即得盐酸依特卡肽稳定剂，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2
‑
2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8
‑
16 g/L氯化钠、1
‑
6 g/L海藻糖。
[0017]更优选地，制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、海藻糖、姜酮、槐定碱溶于pH值为7的PBS缓冲液，定容，即得盐酸依特卡肽稳定剂，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2
‑
2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8
‑
16 g/L氯化钠、1
‑
6 g/L海藻糖、0.5
‑
3 g/L姜酮、0.2
‑
1 g/L槐定碱。
[0018]姜酮、槐定碱的加入不仅有利于盐酸依特卡肽的保存，还具有一定的镇痛效果。由于盐酸依特卡肽用于治疗慢性肾脏病患者血液透析后的继发性甲状旁腺功能亢进，患有此种疾病的患者往往伴有疼痛，在稳定剂中加入姜酮、槐定碱可以一定程度上缓解患者的疼痛感。
[0019]本专利技术还公开了盐酸依特卡肽稳定剂在增加盐酸依特卡肽注射液稳定性中的用途。
[0020]本专利技术还公开了盐酸依特卡肽稳定剂在延长盐酸依特卡肽注射液保存时间中的用途。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术盐酸依特卡肽稳定剂由改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、赋形剂、pH稳定剂组成。这些物质均性质稳定，不会对药物疗效产生不良影响，更不会引起副作用。本专利技术盐酸依特卡肽稳定剂为液体，既可以用于制备盐酸依特卡肽冻干粉注射剂时对盐酸依特卡肽起
到保护作用，又可以用于配制可以长期保存的盐酸依特卡肽溶液。其中，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在，在5000 Lx的照度下保存5天后，盐酸依特卡肽含量依旧达到98%以上。此外，本专利技术的赋形剂可以与改性聚乙二醇修饰的磺胺脒共同起到保护盐酸依特卡肽的作用，使其具有一定耐高温性，有利于长时间存放，在30℃以内均可以稳定存在。加入pH稳定剂可以将溶液pH稳定在最佳范围内，避免pH剧烈变化引起盐酸依特卡肽失效。姜酮、槐定碱的加入不仅有利于盐酸依特卡肽的保存，还具有一定的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸依特卡肽稳定剂，包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，所述改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇；将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。2.如权利要求1所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述聚乙二醇、靛红酸酐的重量比为8
‑
12∶1
‑
3。3.如权利要求1所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述盐酸依特卡肽稳定剂还包括赋形剂、pH稳定剂。4.如权利要求3所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述赋形剂包括海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种或几种。5.如权利要求3所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述pH稳定剂包括PBS缓冲液、Tris
‑
EDTA缓冲液中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：张飞华，汪岳斌，叶有志，吴潇钿，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物有限公司深圳分公司，
类型：发明
国别省市：