一种可妥度肽的固相合成方法技术

本发明专利技术公开了一种可妥度肽的固相合成方法，涉及多肽药物固相合成技术领域。该方法中采用了特殊的保护氨基酸和片段：Boc

【技术实现步骤摘要】
一种可妥度肽的固相合成方法


[0001]本专利技术属于多肽药物固相合成
，具体涉及一种可妥度肽的固相合成方法。

技术介绍

[0002]GCGR和GLP
‑
1R是G蛋白偶联受体家族成员，它们是维持人体血糖平衡的两个重要调节器：在饥饿状态下，GCGR通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平；而GLP
‑
1R主要在摄食后发挥作用，通过与其配体胰高血糖素样肽
‑
1结合，刺激胰岛素分泌，使餐后血糖降低并维持在正常水平。目前，开发靶向GCGR/GLP
‑
1R的双重激动剂，已成为治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病的一个新方向。
[0003]Cotadutide是一款GCGR和GLP
‑
1R双重激动剂，它具有多种作用方式，不但可以通过激活GLP
‑
1受体，提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，而且可以通过激活胰高血糖素受体起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前，该产品正在被开发用于2型糖尿病、肥胖、NASH、糖尿病肾病等治疗领域，已在一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲、2a期研究中，初步证实了其降糖作用是由增强的胰岛素分泌和延迟的胃排空介导。更多临床研究结果显示，在患有脂肪肝的2型糖尿病超重患者中，Cotadutide表现出降低肝脏脂肪水平和减轻肝纤维化的效果，Cotadutide的中文名称为可妥度肽，CAS号为1686108
‑
82
‑
6，分子量为3728.09，Cotadutide具有以下的结构：H
‑
His1‑
Ser2‑
Gln3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Lys
10
(γ
‑
Glu
‑
Pal)
‑
Ser
11
‑
Glu
12
‑
Tyr
13
‑
Leu
14
‑
Asp
15
‑
Ser
16
‑
Glu
17
‑
Arg
18
‑
Ala
19
‑
Arg
20
‑
Asp
21
‑
Phe
22
‑
Val
23
‑
Ala
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Glu
27
‑
Ala
28
‑
Gly
29
‑
Gly
30
‑
OH。
[0004]Cotadutide的制备方法尚已有报道，根据合成经验，在生产过程中一般都是逐个偶联Cotadutide的主链和侧链，由于Cotadutide的序列较长且有较多的疏水氨基酸，采用氨基酸逐步缩合的方法合成时，易形成折叠，导致树脂收缩严重，延长反应时间，进而粗肽中产生较多与产品性质极为接近的杂质，如D
‑
His的消旋杂质：H
‑
D
‑
His
‑
Ser
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Lys(γ
‑
Glu
‑
OtBu
‑
Pal)
‑
Ser
‑
Glu
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ser
‑
Glu
‑
Arg
‑
Ala
‑
Arg
‑
Asp
‑
Phe
‑
Val
‑
Ala
‑
Trp
‑
Leu
‑
Glu
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
OH；+Gly杂质：H
‑
His
‑
Ser
‑
Gln
‑
Gly
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Lys(γ
‑
Glu
‑
OtBu
‑
Pal)
‑
Ser
‑
Glu
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ser
‑
Glu
‑
Arg
‑
Ala
‑
Arg
‑
Asp
‑
Phe
‑
Val
‑
Ala
‑
Trp
‑
Leu
‑
Glu
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
OH；D
‑
Thr的消旋杂质：H
‑
His
‑
Ser
‑
Gln
‑
Gly
‑
D
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Lys(γ
‑
Glu
‑
OtBu
‑
Pal)
‑
Ser
‑
Glu
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ser
‑
Glu
‑
Arg
‑
Ala
‑
Arg
‑
Asp
‑
Phe
‑
Val
‑
Ala
‑
Trp
‑
Leu
‑
Glu
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
OH；D
‑
Phe的消旋杂质：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可妥度肽的固相合成方法，包括：步骤1：固相载体树脂、Fmoc
‑
Gly
‑
OH经偶联剂偶联，再经缩合剂缩合，得到Fmoc
‑
Gly
‑
树脂；步骤2：按照Cotadutide肽序，依次偶联氨基酸或片段，其中Lys
10
侧链采用Fmoc
‑
Lys(γ
‑
Glu
‑
OtBu
‑
Pal)
‑
OH片段，Thr5‑
Phe6采用Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
Phe
‑
OH片段，His1‑
Ser2‑
Gln3‑
Gly4采用Boc
‑
His(Trt)
‑
Ser(tBu)
‑
Gln(Trt)
‑
Gly
‑
OH片段，得到Cotadutide肽树脂；步骤3：经裂解液裂解...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪东亮，罗瑞昌，李雪豪，赵佳，
申请(专利权)人：杭州信海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：