一种Retatrutide的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Retatrutide的制备方法，属于多肽合成技术领域；该合成方法包括，肽树脂的制备：按Retatrutide的序列顺序，逐个偶联带保护氨基酸或带保护多肽片段至固相载体树脂上，得到肽树脂；粗肽的制备：将肽树脂利用裂解液进行裂解，得到粗肽；Retatrutide精品的制备：将粗肽纯化，得到Retatrutide。本发明专利技术Retatrutide的合成方法采用带保护的多肽片段进行合成，具有以下优势：时长周期短，制备难度低，废液排放少，总体收率高，成本低，利于规模化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种Retatrutide的制备方法


[0001]本专利技术属于多肽合成
，具体涉及一种Retatrutide的制备方法。

技术介绍

[0002]Retatrutide（LY3437943）是一款GIPR/GLP
‑
1R/GCGR三重激动剂肽，对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样多肽（GLP
‑
1）、胰高血糖素受体具有强大的活性；另外，Retatrutide（LY3437943）减轻体重方面也有着显著的效果。Retatrutide（LY3437943）的序列结构如下：H
‑
Tyr
‑
Aib
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
αMeLeu
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Lys(AEEA
‑
γGlu
‑
Eicosanedioic acid)
‑
Ala
‑
Gln
‑
Aib
‑
Ala
‑
Phe
‑
Ile
‑
Glu
‑
Tyr<br/>‑
Leu
‑
Leu
‑
Glu
‑
Gly
‑
Gly
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2。然而，目前对于Retatrutide（LY3437943）的合成方法的研究较少。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种合成周期短，合成过程中Retatrutide粗肽的HPLC纯度以及Retatrutide精品肽的纯度和纯化收率高的Retatrutide的合成方法。
[0004]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种Retatrutide的制备方法，包括，肽树脂的制备：按Retatrutide的序列顺序，逐个偶联带保护氨基酸或带保护多肽片段至固相载体树脂上，得到肽树脂；粗肽的制备：将肽树脂利用裂解液进行裂解，得到粗肽；和Retatrutide精品的制备：将粗肽纯化，得到Retatrutide；其中，带保护多肽片段选自Fmoc
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
Gly
‑
OH、Fmoc
‑
Gly
‑
Gly
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
Aib
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(AEEA
‑
γGlu(α
‑
OtBu)
‑
Eicosanedioic acid(mon
‑
tBu))
‑
OH、Fmoc
‑
Ile
‑
αMeLeu
‑
OH、Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
Phe
‑
OH或Boc
‑
Tyr(tBu)
‑
Aib
‑
Gln(Trt)
‑
Gly
‑
OH中的至少一种。
[0005]Retatrutide的序列结构为：H
‑
Tyr1‑
Aib2‑
Gln3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
Tyr
10
‑
Ser
11
‑
Ile
12
‑
αMeLeu
13
‑
Leu
14
‑
Asp
15
‑
Lys
16
‑
Lys
17
(AEEA
‑
γGlu
‑
Eicosanedioic acid)
‑
Ala
18
‑
Gln
19
‑
Aib
20
‑
Ala
21
‑
Phe
22
‑
Ile
23
‑
Glu
24
‑
Tyr
25
‑
Leu
26
‑
Leu
27
‑
Glu
28
‑
Gly
29
‑
Gly
30
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
Ala
35
‑
Pro
36
‑
Pro
37
‑
Pro
38
‑
Ser
39
‑
NH2。本专利技术Retatrutide的合成方法采用带保护的多肽片段进行合成，其优势在于：1）大大减少了偶联反应制备Retatrutide的步骤，缩短了Retatrutide的合成周期；2）解决了常规方法偶联困难的问题，使得Retatrutide的制备难度低；3）极大的提高了Retatrutide产品的整体收率，降低了生产成本及废液的产出量，4）降低了Retatrutide的合成成本，有利规模化生产。
[0006]在一个实施方案中，固相载体树脂选自Rink Amide AM Resin或Rink Amide MBHA Resin。
[0007]在一个实施方案中，固相载体树脂的交联度1
‑
2%，固相载体树脂的粒径为100
‑
200
目，固相载体树脂的取代度为0.3
‑
1.2mmol/g。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Retatrutide的制备方法，包括，肽树脂的制备：按Retatrutide的序列顺序，逐个偶联带保护氨基酸或带保护多肽片段至固相载体树脂上，得到肽树脂；粗肽的制备：将所述肽树脂利用裂解液进行裂解，得到粗肽；和Retatrutide精品的制备：将所述粗肽纯化，得到Retatrutide；其中，带保护多肽片段选自Fmoc
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
Gly
‑
OH、Fmoc
‑
Gly
‑
Gly
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
Aib
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(AEEA
‑
γGlu(α
‑
OtBu)
‑
Eicosanedioic acid(mon
‑
tBu))
‑
OH、Fmoc
‑
Ile
‑
αMeLeu
‑
OH、Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
Phe
‑
OH或Boc
‑
Tyr(tBu)
‑
Aib
‑
Gln(Trt)
‑
Gly
‑
OH中的至少一种。2. 根据权利要求1所述的一种Retatrutide的制备方法，其特征在于：固相载体树脂选自Rink Amide AM Resin或Rink Amide MBHA Resin。3.根据权利要求1或2所述的一种Retatrutide的制备方法，其特征在于：固相载体树脂的交联度1
‑
2%，固相载体树脂的粒径为100
‑
200目，固相载体树脂的取代度为0.3
‑
1.2mmol/g。4. 根据权利要求1所述的一种Retatrutide的制备方法，其特征在于：Lys
17
采用Fmoc
‑
Lys(AEEA
‑
γGlu(α
‑
OtBu)
‑
Eicosanedioic acid(mon
‑
tBu))
‑
OH片段；Tyr1‑
Aib2‑
Gln3‑
Gly4‑
Thr5采用Boc
‑
Tyr(tBu)
‑
Aib
‑
Gln(Trt)
‑
Gly
‑
OH片段。5.根据权利要求1或4所述的一种Retatrutide的制备方法，其特征在于：Pro
36
‑
Pro
37
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚裕录，石海芳，李雪豪，纪东亮，
申请(专利权)人：杭州信海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：