Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式制造技术

本发明专利技术提供了一种Bcl

【技术实现步骤摘要】
Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式


[0001]本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。细胞凋亡抵抗是人类癌症的标志。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过增量调节抗细胞凋亡的Bcl
‑
2家族的蛋白。靶向关键的细胞凋亡调节物以克服细胞凋亡抵抗和促进肿瘤细胞的细胞凋亡是新的癌症治疗策略。
[0003]Bcl
‑
2蛋白在癌细胞和正常细胞两者中发挥细胞凋亡的关键调节物的作用。Bcl
‑
2蛋白作为细胞凋亡的核查，允许健康和有用的细胞存活。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白，例如Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL和Mcl
‑
1，和促细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达。这些过表达与数种类型的癌症的预后差有关，并与对化学治疗剂和辐射的临床抵抗有关。与临床观察一致的是，实验室研究已经确定在体外和体内，Bcl
‑
2或Bcl
‑
xL的过表达导致癌细胞变得对化学治疗剂更有抵抗力。因此，已寻求将靶向Bcl
‑
2和/或Bcl
‑
xL作为癌症治疗策略。抑制癌细胞的Bcl
‑
2活性可降低化学治疗抵抗和增加癌细胞杀灭。
[0004]Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白通过与促细胞凋亡的Bcl
‑
2家族蛋白例如Bak、Bax、Bim、Bid、Puma和Bad异二聚化而抑制细胞凋亡。实验上确定的Bcl
‑
xL和Bcl
‑
2的三维结构已经表明，这些蛋白具有充分定义的沟，其与促细胞凋亡的Bcl
‑
2蛋白的BH3结构域相互作用。已经提出，经设计以阻断Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL蛋白与其促死亡结合配偶体的异二聚化的非肽小分子可有效作为Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL的拮抗剂，并且所述小分子抑制剂可具有治疗其中Bcl
‑
2和/或Bcl
‑
xL高度表达的人类癌症的极大治疗潜力。
[0005]这些发现使得用于靶向癌症的药物发现成为可能的新策略。
[0006]WO2014/113413A1公开了用于诱导表达Bcl
‑
2和/或Bcl
‑
xL的癌细胞的细胞凋亡的小分子Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂，并具体公开了代表性化合物：(R)
‑3‑
(1
‑
(3
‑
(4
‑
(N
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑5‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)
‑2‑
(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)
‑4‑
(苯基硫代)丁基)哌啶
‑4‑
羰基氧基)丙基膦酸(下称式1化合物)，其结构式如下：
[0007][0008]然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
[0009]固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
[0010]除了晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
[0011]因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐的可能具有药用价值的结晶形式或无定形形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等特性具有潜在的药用和临床价值。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本专利技术的结晶形式或无定形形式对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
[0013]在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本专利技术各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本专利技术。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本专利技术使用的标题仅是为了方便而
提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
[0014]此外，当提及例如XRPD图、TGA图、MDSC、DSC图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
[0015]在一个方面中，本专利技术提供了以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：
[0016][0017]所述化合物的化学名为(R)
‑3‑
(1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：2.权利要求1所述的形式，其为式1化合物富马酸盐结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有特征峰：18.03
±
0.2
°
，28.81
±
0.2
°
和31.88
±
0.2
°
。3.权利要求2所述的形式，其具有基本上如表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在调制差示扫描量热图谱(MDSC)中，在217.4
±
2.0℃处有1个吸热峰；和/或2)基本上如图2所示的MDSC图。4.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：13.01
±
0.2
°
，21.55
±
0.2
°
，25.95
±
0.2
°
，31.33
±
0.2
°
和37.34
±
0.2
°
。5.权利要求4所述的形式，其具有基本上如表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图3所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在MDSC图中，在148.2
±
2.0℃处有1个吸热峰，在139.5
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图4所示的MDSC图。6.权利要求1所述的形式，其为式1化合物烟酸盐结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：15.46
±
0.2
°
和18.06
±
0.2
°
。7.权利要求6所述的形式，其具有基本上如表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图5所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在MDSC图中，在127.6
±
2.0℃处有有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图6所示的MDSC图。8.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐结晶形式IV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：16.75
±
0.2
°
，32.34
±
0.2
°
，33.48
±
0.2
°
和37.95
±
0.2
°
。9.权利要求8所述的形式，其具有基本上如表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图。
10.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐结晶形式V，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：24.35
±
0.2
°
，30.10
±
0.2
°
和31.41
±
0.2
°
。11.权利要求10所述的形式，其具有基本上如表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图8所示的XRPD图。12.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：3.94
±
0.2
°
，5.09
±
0.2
°
，18.01
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，19.70
±
0.2
°
。13.权利要求12所述的形式，其具有基本上如表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图9所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在热重分析图谱(TGA)中，在160℃之前有7.01
±
0.2重量％的失重；2)在差示扫描量热图谱(DSC)中，在峰温78.8
±
2.0℃和
‑
162.5
±
2.0℃处有2个吸热峰；3)基本上如图10所示的TGA图；和/或4)基本上如图11所示的DSC图。14.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：20.18
±
0.2
°
，20.74
±
0.2
°
，29.20
±
0.2
°
，29.28
±
0.2
°
和36.73
±
0.2
°
。15.权利要求14所述的形式，其具有基本上如表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图12所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在DSC图中，在峰温77.5
±
2.0℃和195.7
±
2.0℃处有2个吸热峰；和/或2)基本上如图13所示的DSC图。16.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：18.11
±
0.2
°
。17.权利要求16所述的形式，其具有基本上如表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图14所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在TGA图中，在150℃之前有7.59
±
0.2重量％的失重；2)在DSC图中，在峰温69.3
±
2.0℃和152.1
±
2.0℃处有2个吸热峰；3)基本上如图15所示的TGA图；和/或4)基本上如图16所示的DSC图。18.权利要求1所述的形式，其为式1化合物己二酸盐无定形形式IX，其特征在于其具有基本上如图17所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：1)在MDSC图中，在113.4
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图18所示的MDSC图。19.权利要求1所述的形式，其为式1化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：温剑锋，林艳琼，冯建鹏，邵振中，陆惠荣，李卫东，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：