作为抗衰老剂、尤其用于治疗不孕症的烟酰胺单核苷酸的无机盐制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的烟酰胺单核苷酸的无机盐及组合物，其可用于治疗与NAD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗衰老剂、尤其用于治疗不孕症的烟酰胺单核苷酸的无机盐
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年5月15日提交的美国临时申请号62/671,807的优先权和权益，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及可用于治疗与衰老相关的病症和疾病的烟酰胺单核苷酸的无机盐及其组合物。

技术介绍

[0004]衰老是涉及生物、物理和生化过程的复杂相互作用的结果，这些相互作用导致细胞和器官功能障碍，其表现为多种疾病和其他结果。例如，女性的生殖力对衰老的影响非常敏感。例如，美国疾病控制中心报道说，在35岁左右的妇女中，辅助生殖技术(ART)相关的怀孕百分比和分娩百分比从大约25％的ART周期稳步下降，导致单胎活产下降到40岁时的14％(疾病控制和预防中心，美国生殖医学学会，辅助生殖技术协会.2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report.Atlanta(GA)：US Dept of Health and Human Services；2013)。这种趋势在大于40岁时明显增加，CDC报道说，大于44岁的妇女成功的可能性非常低。在这个群体中，活产和单胎活产的百分比下降到约1％。通常认为，妇女使用自己的卵子(卵母细胞)时，年龄是影响活产机会的最重要因素。
[0005]应当理解，卵母细胞因衰老而劣质化是生育力下降的根本因素。例如，据报道，在老年妇女中，卵母细胞容易发生染色体分裂异常，表现出线粒体质量下降、ATP产量低、氧化应激增加并且抗氧化剂水平降低(Nelson SM，Telfer EE，Anderson RA.The ageing ovary and uterus：new biological insights.Hum Reprod Update.2013；19：67
‑
83.；Wilding M.Potential long
‑
term risks associated with maternal aging(the role of the mitochondria).Fertil Steril.2015；103：1397
‑
401；3.Meldrum DR，Casper RF，Diez
‑
Juan A，Simon C，Domar AD，Frydman R.Aging and the environment affect gamete and embryo potential：can we intervene？Fertil Steril.2016；105：548
‑
59)。
[0006]由于所有前述原因，卵母细胞代表用于评估预期对衰老过程产生影响的治疗模态的优异的靶组织，并且此外，还提供解决年龄相关不孕症的前景。
[0007]一种用于治疗衰老的此种可能的治疗模态包括提高NAD
+
的治疗水平的剂。NAD
+
是支持多种代谢功能所必需的细胞过程的重要组分。NAD
+
的经典作用是一种辅酶，其在许多基本代谢过程(诸如糖酵解、脂肪酸β氧化或三羧酸循环)中催化细胞氧化还原反应，从而被还原为NADH。除了起这些作用外，NAD
+
还作为消耗NAD
+
的酶(诸如聚ADP
‑
核糖聚合酶(PARP)、sirtuin和CD38/157胞外酶)的底物起关键作用。已知这些消耗NAD
+
的酶介导许多基本细胞过程。
[0008]存在五种主要的合成NAD
+
的前体和中间体：色氨酸、烟酰胺、烟酸(NA)、烟酰胺核
糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。NAD
+
可通过多个酶促步骤将氨基酸色氨酸转化为烟酸单核苷酸(NaMN)从头合成。NaMN通过NMN/NaMN腺苷转移酶(NMNAT)转化为烟酸二核苷酸(NaAD
+
)，然后通过NAD
+
合成酶酰胺化为NAD
+
。
[0009]在哺乳动物中，NAD
+
生物合成的主要途径是烟酰胺的补救途径。烟酰胺通过此途径中的限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)转化为关键的NAD+中间体NMN。然后，NMNAT将NMN转化成NAD
+
。NAMPT在调节细胞NAD+水平方面起关键作用。在另一方面，烟酸通过烟酸磷酸核糖转移酶(NPT)转化为NaMN。NR需要通过磷酸化NR 16的烟酰胺核糖激酶NMRK1和NMRK2(也称为NRK1和NRK2)转化为NMN。维持足够的NAD
+
生物合成对于细胞存活和功能至关重要。偏离正常的NAD
+
稳态不仅会大幅影响氧化还原反应所需的NAD
+
/NADH库，而且会影响关键细胞功能的NAD
+
依赖性酶的活性。
[0010]现在，细胞、组织/器官和有机体水平上的NAD
+
水平在衰老过程中下降已成为共识。消耗NAD
+
的酶的活性受这种NAD
+
下降的影响，从而导致各种年龄相关的病理生理
[0011]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种酶辅因子，其对于与还原氧化反应和能量代谢有关的若干种酶的功能至关重要。(Katrina L.Bogan和Charles Brenner，Nicotinic Acid，Nicotinamide and Nicotinamide Riboside：A Molecular Evaluation of NAD
+ Precursor Vitamins in Nutritions，28，Annual Review of Nutrition 115(2008))。NAD
+
在氨基酸、脂肪酸和碳水化合物的能量代谢中起电子载体的作用(Bogan和Brenner，Annu.Rev.Nutr.2008，28，115
‑
130)。NAD
+
对于氧化还原反应以及作为PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)和sirtuin(SIRT1至SIRT7)的信号传导的底物，在已表明在老化过程中至关重要的DNA修复、能量代谢、细胞存活和昼夜节律的调节方面至关重要(Bronkowski，M.S.和Sinclair，D.，Nat.Rev.Mole.Cell.Bio.，17，679
‑
690，(2016))。提高NAD
+
浓度会延迟酵母、苍蝇(files)和小鼠的衰老(Mouchiroud等人Cell 154，464
‑
471，2014)。最近还证明，NAD
+
直接调节蛋白质与蛋白质的相互作用，对这种相互作用的调节可以预防癌症和辐射暴露并且对衰老有直接影响(Li等人，Science 355本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数，前提条件是M1不为Na。2.如权利要求1所述的盐，其中M1为选自由以下组成的组的阳离子：Li
+
、K
+
、Rb
+
、Cs
+
、Be
2+
、Mg
2+
、Ca
2+
、Sr
2+
、Zn
2+
和Ba
2+
。3.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中M1为K
+
。4.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中M1为Li
+
。5.如权利要求1至2中任一项所述的盐，其中M1为Rb
+
。6.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中R1为H。7.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中R1为C1‑
C3烷基。8.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中R2为H。9.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中R2为C1‑
C3烷基。10.如权利要求1所述的盐，其选自由以下组成的组：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的盐和药学上可接受的载剂。12.一种治疗或预防年龄相关不孕症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式I的盐：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。13.一种治疗或预防不孕症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式I的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5
元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。14.一种改善卵母细胞或囊胚质量和成熟的方法，所述方法包括在植入需要治疗年龄相关不孕症的受试者之前，使所述卵母细胞或囊胚与有效量的式I的盐接触：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。15.一种改善卵母细胞或囊胚质量和成熟的方法，所述方法包括在植入需要治疗年龄相关不孕症的受试者之前，使所述卵母细胞或囊胚与有效量的下式的盐接触：
或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基和(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；k为1或2；并且n为1至8的整数。16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述卵母细胞或囊胚在含有所述盐的IVF培养基中培养。17.式I的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗年龄相关病症的药物中的用途，其中A为NR
a
R
b
；M1为无机阳离子；R1和R2独立为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C
(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：生命生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：