作为抗衰老剂的烟酸和烟酰胺单核苷酸和核苷的季铵盐制造技术

本发明专利技术涉及式I的烟酸和烟酰胺的氨基酸盐及其组合物，其可用于治疗与NAD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗衰老剂的烟酸和烟酰胺单核苷酸和核苷的季铵盐
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年8月1日提交的美国临时申请号62/713,046的优先权和权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的季盐及其组合物，其可用于治疗与衰老有关的病症和疾病。

技术介绍

[0004]衰老是涉及导致细胞和器官功能障碍的生物、物理和生物化学过程的复杂相互作用的结果，所述功能障碍表现为多种疾病和其他结果。例如，女性生殖力对衰老的影响非常敏感。例如，美国疾病控制中心报道，辅助生殖技术(ART)相关的妊娠百分比和出生百分比在妇女中稳步下降，在三十五六岁时，ART周期的约25％导致单胎活产，到40岁时，此比率为14％(Centers for Disease Control and Prevention,American Society for Reproductive Medicine,Society for Assisted Reproductive Technology.2011Assisted Reproductive Technology National Summary Report.Atlanta(GA):US Dept of Health and Human Services；2013)。这一趋势在40岁以上显著增加，CDC报道大于44岁的妇女成功的可能性非常低。在该组中，活产和单胎活产的百分比下降到约1％。通常认为，妇女的年龄是当使用她自己的卵(卵母细胞)时影响活产机会的最重要因素。
[0005]可以理解，由于衰老引起的卵母细胞的质量退化是生育力下降的基本因素。例如，据报道，在老年妇女中，卵母细胞容易发生异常染色体分裂、表现出线粒体质量下降、低ATP产量、增加的氧化应激和降低的抗氧化水平(Nelson SM,Telfer EE,Anderson RA.The ageing ovary and uterus:new biological insights.Hum Reprod Update.2013；19:67
–
83.；Wilding M.Potential long
‑
term risks associated with maternal aging(the role of the mitochondria).Fertil.Steril.2015；103:1397
–
401；3.Meldrum DR,Casper RF,Diez
‑
Juan A,Simon C,Domar AD,Frydman R.Aging and the environment affect gamete and embryo potential:can we intervene？Fertil.Steril.2016；105:548
–
59)。
[0006]出于所有前述原因，卵母细胞代表了用于评估预期对衰老过程有影响且进一步提供了解决年龄相关不孕症的前景的治疗方式的优良靶组织。
[0007]一种用于治疗衰老的可能的治疗方式包括增强NAD
+
的治疗水平的剂。NAD
+
是支持各种代谢功能所必需的细胞过程的必需组分。NAD
+
的经典作用是在许多基本的代谢过程(例如糖酵解、脂肪酸β氧化或三羧酸循环)中催化细胞氧化还原反应并被还原为NADH的辅酶。除了发挥这些作用外，NAD
+
作为消耗NAD
+
的酶(例如聚ADP
‑
核糖聚合酶(PARP)、去乙酰化酶和CD38/157外切酶)的底物发挥关键作用。已知这些消耗NAD
+
的酶介导许多基本的细胞过程。
Metab.14,528
–
536(2011)；Mills,K.F.等人,Cell Metab.24,795
–
806(2016)；和Frederick,D.W.等人,Cell Metab.24,269
–
282(2016))。据报道，这些代谢物中的至少一种在人类中具有良好耐受性，导致NAD水平升高和改善生理功能，尽管还需要进一步的研究来证实该探索性研究的发现(Christopher R.Martens等人,Nat.Commun.9,1286,(2018))。此外，最近的一项研究表明，单剂量NR以剂量依赖的方式刺激健康人的血细胞NAD
+
代谢(Trammell,S.A.等人,Nat.Commun.7,12948(2016))，表明了该代谢物的局限性。然而，许多已知的NAD
+
代谢物在各种生理环境中是不稳定的，因此不适于向需要这种代谢物的患者施用以提高所述患者的NAD
+
水平的可行药物。
[0014]考虑到NAD
+
在关键的细胞和生理途径中所起的核心作用，开发具有改善的性质的新颖稳定剂对于改善人类病状是必需的，所述改善的性质可以提高疾病状态中和/或衰老过程中的NAD
+
水平。

技术实现思路

[0015]本申请的第一方面涉及式(I)的盐：
[0016][0017]和其对映异构体、立体异构体和互变异构体，
[0018]其中
[0019]A为NR
a
R
b
或O
–
；
[0020]L为键或
[0021]M1和M2独立地不存在或为季阳离子，条件为M1或M2中的至少一个为季阳离子；
[0022]R1和R2独立地为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C(O)C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1–
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
[CH2‑
CH2‑
O]k
‑
R
a
、
‑
C(O)[CH2‑
CH2‑
O]k
‑
R
a
、
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]k
‑
R
a
或
‑
C(O)[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]k
‑
R
a
，
[0023]或R1和R2与它们所连接的原子一起形成5元杂环，该5元杂环任选地被一个或多个选自C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
或O
–
；L为键或M1和M2独立地不存在或为季阳离子，条件为M1或M2中的至少一个为季阳离子；R1和R2独立地为H、C1–
C6烷基、C1–
C6卤代烷基、
‑
C(O)C1–
C6卤代烷基、(C0–
C3亚烷基)C(O)C1–
C6烷基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
k
‑
R
a
、
‑
C(O)[CH2‑
CH2‑
O]
k
‑
R
a
、
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]
k
‑
R
a
或
‑
C(O)[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]
k
‑
R
a
，或R1和R2与它们所连接的原子一起形成5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个选自C1–
C6烷基、C2–
C6烯基、C2–
C6炔基、(C0–
C3亚烷基)C3–
C8环烷基、(C0–
C3亚烷基)杂环烷基、(C0–
C3亚烷基)C6–
C
14
芳基、或(C0–
C3亚烷基)杂芳基的取代基取代；R3为负电荷、H或C1–
C6烷基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1–
C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自(C0–
C3亚烷基)C3–
C8环烷基、(C0–
C3亚烷基)杂环烷基、(C0–
C3亚烷基)C6–
C
14
芳基或(C0–
C3亚烷基)杂芳基的取代基取代；并且k为1到8的整数，条件为a)当L为键时，M1不存在，以及b)当A为NR
a
R
b
时，M2不存在。2.如权利要求1所述的盐，其中A为O
–
。3.如权利要求1所述的盐，其中A为NR
a
R
b
。4.如权利要求3所述的盐，其中R
a
为H。5.如权利要求3所述的盐，其中R
a
为甲基。6.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中M1和M2独立地不存在或为式(II)、式(III)或式(IV)的季阳离子：其中E为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1‑
C6烷基：R4、R5、G
‑
OR9或(C0‑
C3亚烷基)OR
11
；
R4和R5每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自氰基、卤基、SeH、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)OR
c
、(C0‑
C3亚烷基)OC(O)R
c
、(C0‑
C3亚烷基)C(O)OR
c
、(C0‑
C3亚烷基)SR
c
、(C0‑
C3亚烷基)C(O)SR
c
、(C0–
C3亚烷基)SC(O)R
c
、(C0–
C3亚烷基)C(O)NR
c
R
d
、(C0–
C3亚烷基)NC(O)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)C(NR
c
)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
C(NR
c
)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)P(O)O
n
R
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)S(O)
m
NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)S(O)
m
OR
c
或(C0‑
C3亚烷基)BO
p
R
c
R
d
的取代基取代；R6、R7、R8和R
10
独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自氰基、卤基、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
或(C0‑
C3亚烷基)OR
c
的取代基取代，或R4和R6与它们所连接的原子一起形成5至6元环，所述5至6元环任选地被一个或多个选自氰基、卤基、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
或(C0‑
C3亚烷基)OR
c
的取代基取代，或R7和R8与它们所连接的原...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：生命生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：