作为抗衰老剂的烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的氨基酸盐制造技术

本发明专利技术涉及式I的烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的氨基酸盐及其组合物，其可用于治疗与NAD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗衰老剂的烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的氨基酸盐
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年5月15日提交的美国临时申请号62/671,813的优先权和权益，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及可用于治疗与衰老相关的病症和疾病的烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的氨基酸盐及其组合物。

技术介绍

[0004]衰老是涉及生物、物理和生化过程的复杂相互作用的结果，这些相互作用导致细胞和器官功能障碍，其表现为多种疾病和其他结果。例如，女性的生殖力对衰老的影响非常敏感。例如，美国疾病控制中心报道说，在35岁左右的妇女中，辅助生殖技术(ART)相关的怀孕百分比和分娩百分比从大约25％的ART周期稳步下降，导致单胎活产下降到40岁时的14％(疾病控制和预防中心,美国生殖医学学会,辅助生殖技术协会.2011Assisted Reproductive Technology National Summary Report.Atlanta(GA):US Dept of Health and Human Services；2013)。这种趋势在大于40岁时明显增加，CDC报道说，大于44岁的妇女成功的可能性非常低。在这个群体中，活产和单胎活产的百分比下降到约1％。通常认为，妇女使用自己的卵子(卵母细胞)时，年龄是影响活产机会的最重要因素。
[0005]应当理解，卵母细胞因衰老而劣质化是生育力下降的根本因素。例如，据报道，在老年妇女中，卵母细胞容易发生染色体分裂异常，表现出线粒体质量下降、ATP产量低、氧化应激增加并且抗氧化剂水平降低(Nelson SM,Telfer EE,Anderson RA.The ageing ovary and uterus:new biological insights.Hum Reprod Update.2013；19:67
‑
83.；Wilding M.Potential long
‑
term risks associated with maternal aging(the role of the mitochondria).Fertil Steril.2015；103:1397
‑
401；3.Meldrum DR,Casper RF,Diez
‑
Juan A,Simon C,Domar AD,Frydman R.Aging and the environment affect gamete and embryo potential:can we intervene？Fertil Steril.2016；105:548
‑
59)。
[0006]由于所有前述原因，卵母细胞代表用于评估预期对衰老过程产生影响的治疗模态的优异的靶组织，并且此外，还提供解决年龄相关不孕症的前景。
[0007]一种用于治疗衰老的此种可能的治疗模态包括提高NAD
+
的治疗水平的剂。NAD
+
是支持多种代谢功能所必需的细胞过程的重要组分。NAD
+
的经典作用是一种辅酶，其在许多基本代谢过程(诸如糖酵解、脂肪酸β氧化或三羧酸循环)中催化细胞氧化还原反应，从而被还原为NADH。除了起这些作用外，NAD
+
还作为消耗NAD
+
的酶(诸如聚ADP
‑
核糖聚合酶(PARP)、sirtuin和CD38/157胞外酶)的底物起关键作用。已知这些消耗NAD
+
的酶介导许多基本细胞过程。
[0008]存在五种主要的合成NAD
+
的前体和中间体：色氨酸、烟酰胺、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。NAD
+
可通过多个酶促步骤将氨基酸色氨酸转化为烟酸单
核苷酸(NaMN)从头合成。NaMN通过NMN/NaMN腺苷转移酶(NMNAT)转化为烟酸二核苷酸(NaAD
+
)，然后通过NAD
+
合成酶酰胺化为NAD
+
。
[0009]在哺乳动物中，NAD
+
生物合成的主要途径是烟酰胺的补救途径。烟酰胺通过此途径中的限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)转化为关键的NAD+中间体NMN。然后，NMNAT将NMN转化成NAD
+
。NAMPT在调节细胞NAD+水平方面起关键作用。在另一方面，烟酸通过烟酸磷酸核糖转移酶(NPT)转化为NaMN。NR需要通过磷酸化NR 16的烟酰胺核糖激酶NMRK1和NMRK2(也称为NRK1和NRK2)转化为NMN。维持足够的NAD
+
生物合成对于细胞存活和功能至关重要。偏离正常的NAD
+
稳态不仅会大幅影响氧化还原反应所需的NAD
+
/NADH库，而且会影响关键细胞功能的NAD
+
依赖性酶的活性。
[0010]现在，细胞、组织/器官和有机体水平上的NAD
+
水平在衰老过程中下降已成为共识。消耗NAD
+
的酶的活性受这种NAD
+
下降的影响，从而导致各种年龄相关的病理生理。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种酶辅因子，其对于与还原氧化反应和能量代谢有关的若干种酶的功能至关重要。(Katrina L.Bogan和Charles Brenner,Nicotinic Acid,Nicotinamide and Nicotinamide Riboside:A Molecular Evaluation of NAD
+
Precursor Vitamins in Nutritions,28,Annual Review of Nutrition115(2008)。NAD
+
在氨基酸、脂肪酸和碳水化合物的能量代谢中起电子载体的作用(Bogan&Brenner,2008)。NAD
+
对于氧化还原反应以及作为PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)和sirtuin(SIRT1至SIRT7)的信号传导的底物，在DNA修复、能量代谢、细胞存活和昼夜节律的调节方面至关重要(Bronkowski,M.S.&Sinclair,D.,Nat.Rev.Mole.Cell.Bio.,17,679
‑
690,2016))。提高NAD
+
浓度会延迟酵母、苍蝇(files)和小鼠的衰老(Mouchiroud等人Cell 154,464
‑
471,2014)。最近还证明，NAD
+
直接调节蛋白质与蛋白质的相互作用，对这种相互作用的调节可以预防癌症和辐射暴露并且对衰老有直接影响(Li等人,Science 355,1312
‑
1317,2017)。因此，越来越多的证据本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的盐：或其对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A为NR
a
R
b
或O
‑
；M1和M2独立地为阳离子氨基酸、阳离子胺或无机阳离子，前提条件是M1或M2中的至少一个为阳离子氨基酸；R1和R2独立地为H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、(C0‑
C3亚烷基)C(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)R
a
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
k
‑
R
a
，或R1和R2连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5元杂环：C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；R3为负电荷、H或C1‑
C6烷基；R
a
和R
b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；并且k为1至8的整数；前提条件是当A为NR
a
R
b
时，M2不存在。2.如权利要求1所述的盐，其中A为O
‑
。3.如权利要求1所述的盐，其中A为NR
a
R
b
。4.如权利要求3所述的盐，其中R
a
为H。5.如权利要求3所述的盐，其中R
a
为甲基。6.如权利要求1至5中任一项所述的盐，其中M1和M2独立地为式(II)的阳离子氨基酸：其中R4和R5在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、卤代基、SeH、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)OR
c
、(C0‑
C3亚烷基)OC(O)R
c
、(C0‑
C3亚烷基)C(O)OR
c
、(C0‑
C3亚烷基)SR
c
、(C0‑
C3亚烷
基)C(O)SR
c
、(C0‑
C3亚烷基)SC(O)R
c
、(C0‑
C3亚烷基)C(O)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)NC(O)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)C(NR
c
)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
C(NR
c
)NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)P(O)O
n
R
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)S(O)
m
NR
c
R
d
、(C0‑
C3亚烷基)S(O)
m
OR
c
或(C0‑
C3亚烷基)BO
p
R
c
R
d
；R6为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氰基、卤代基、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
或(C0‑
C3亚烷基)OR
c
，或R4和R6连同其连接的原子一起形成任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的5至6元环：氰基、卤代基、(C0‑
C3亚烷基)NR
c
R
d
或(C0‑
C3亚烷基)OR
c
；并且R
c
和R
d
在每次出现时独立地为H或C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C0‑
C3亚烷基)C3‑
C8环烷基、(C0‑
C3亚烷基)杂环烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基；并且m、n和p在每次出现时独立地为0、1或2。7.如权利要求1至6中任一项所述的盐，其中R5为H。8.如权利要求1至7中任一项所述的盐，其中R6为H。9.如权利要求1至8中任一项所述的盐，其中R4为H。10.如权利要求1至9中任一项所述的盐，其中R4为C1‑
C4烷基、(C0‑
C3亚烷基)C6‑
C
14
芳基或(C0‑
C3亚烷基)杂芳基、或被一个或多个(C0‑
C3亚烷基)SR
c
取代的C1‑
C4烷基。11.如权利要求10所述的盐，其中R4为C1‑
C4烷基12.如权利要求1或11所述的盐，其中M1和M2为13.如权利要求1至12中任一项所述的盐，其中R1为H。14.如权利要求1至13中任一项所述的盐，其中R1为C(O)C1‑
C3烷基。15.如权利要求1至14中任一项所述的盐，其中R1为C1‑
C3烷基。16.如权利要求1至15中任一项所述的盐，其中R2为H。17.如权利要求1至16中任一项所述的盐，其中R2为C(O)C1‑
C3烷基。18.如权利要求1至17中任一项所述的盐，其中R2为C1‑
C3烷基。19.如权利要求1至18中任一项所述的盐，其中R3为H或甲基。20.如权利要求1所述的盐，所述盐选自由以下组成的组：(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
甲基丙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
001)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
甲基丙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
002)；(S)
‑4‑
氨基
‑1‑
羧基
‑4‑
氧代丁
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
003)；双((S)
‑1‑
羧基
‑2‑
甲基丙
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)
甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
004)；双((S)
‑4‑
氨基
‑1‑
羧基
‑4‑
氧代丁
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
005)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)乙铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
006)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)乙铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
007)；双((S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)乙铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
008)；(S)
‑1‑
羧基
‑4‑
胍基丁
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
009)；(S)
‑
1，3
‑
二羧基丙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
010)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
011)；(S)
‑1‑
羧基
‑4‑
胍基丁
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
012)；(S)
‑
1，3
‑
二羧基丙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
013)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
014)；双((S)
‑1‑
羧基
‑4‑
胍基丁
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
015)；双((S)
‑
1，3
‑
二羧基丙
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶1
‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
016)；双((S)
‑1‑
羧基
‑2‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
017)；(1S，2R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基丙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
018)；(1S，2R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基丙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
019)；双((1S，2R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基丙
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
020)；(S)
‑2‑
羧基吡咯烷
‑1‑
鎓1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
021)；(S)
‑2‑
羧基吡咯烷
‑1‑
鎓((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
022)；双((S)
‑2‑
羧基吡咯烷
‑1‑
鎓)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
023)；
(R)
‑5‑
氨基
‑5‑
羧基戊
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
024)；(R)
‑5‑
氨基
‑5‑
羧基戊
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
025)(R)
‑5‑
氨基
‑5‑
羧基戊
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
026)；(S)
‑1‑
羧基
‑3‑
(甲硫基)丙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑5‑
(((氢膦酸基)氧基)甲基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
027)；(S)
‑1‑
羧基
‑3‑
(甲硫基)丙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
028)；双((S)
‑1‑
羧基
‑3‑
(甲硫基)丙
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
029)；羧基甲铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
030)；羧基甲铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(((羟基氧离子基(oxido)磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
031)；双(羧基甲铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
032)；(S)
‑1‑
羧基乙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
羧基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
033)；(S)
‑1‑
羧基乙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
(((羟基氧离子基磷酰基)氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
034)；双((S)
‑1‑
羧基乙
‑1‑
铵)
‑1‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5‑
((膦酸基氧基)甲基)四氢呋喃
‑2‑
基)吡啶
‑1‑
鎓
‑3‑
羧酸盐(I
‑
035)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基乙
‑1‑
铵((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(3
‑
氨基甲酰基吡啶
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
3，4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基磷酸盐(I
‑
036)；(S)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基乙
‑1‑
铵1
‑
((2R，3R，4S，5R)
‑
3，4
‑
二羟基
‑5...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：生命生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：