一种NK-1受体拮抗剂的制备方法技术

本发明专利技术提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷

【技术实现步骤摘要】
一种NK
‑
1受体拮抗剂的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种药物化合物的制备方法，更具体涉及一种重要NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

技术介绍

[0002]福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine，商品名:Emend)，中文化学名为脱氧
‑1‑
(甲氨基)
‑
D
‑
山梨醇[3
‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基
‑
2,5
‑
二氢
‑5‑
氧代
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基]磷酸盐(2:1)，分子式为C
23
H
22
F7N4O6P
·
2C7H
17
NO5，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28
°
～+33
°
。该药物是由Merck公司研发的新型化疗相关止吐药，于2008年在美国首次上市。该药是同样由Merck公司研制的第一个人体激肽NK
>‑
1受体阻滞剂阿瑞匹坦(Aprepitant)的前体药物，作为注射剂进入体内后迅速转化为阿瑞匹坦，用于防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心、呕吐。与传统的司琼类止吐药的作用机制不同，福沙匹坦二甲葡胺二甲葡胺和阿瑞匹坦属人体神经激肽
‑
1(NK
‑
1)受体的高选择性拮抗剂，NK
‑
1受体是人体速激肽P物质的结合位点，主要位于脑干呕吐中枢和胃肠道，NK
‑
1受体拮抗剂是通过阻断大脑恶心和呕吐信号来达到止吐作用。有研究报告指出，与司琼类药物相比，匹坦类药物使急性恶心呕吐的控制率提高了20％，迟发性恶心呕吐的控制率进一步提高了30％，它们的出现更新了美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中对于中高度致吐化疗药镇吐治疗的标准。福沙匹坦二甲葡胺的结构式如下：
[0003][0004]目前福沙砒坦二甲葡胺的制备方法主要包括以下几种方法：
[0005](1)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以钯碳为催化剂，在N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺存在下经催化氢化后催化加氢制备福沙匹坦二甲葡胺，该方法以重金属钯为催化剂，价格昂贵，反应条件苛刻，且氢化反应需用到压力容器，安全性能差，不适合工业化生产。
[0006](2)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，先与甲醇反应制备得到阿瑞匹坦磷酸单苄基酯，在N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺存在下然后经氢化反应得到福沙匹坦二甲葡胺，但是该方法依然使用钯碳为催化剂以及氢气为原料，除了需要高压环境，安全性能差之外，工艺流程更加繁琐，仍然不适合工业化生产。
[0007](3)以阿瑞匹坦磷酸二苄基酯为原料，以BCl3或BF3等路易斯为催化剂，经脱苄基生成福沙匹坦粗产物，再与N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，该反应通过路易斯
酸的脱保护代替氢化，避免了氢气的使用，不需要在高压环境下反应，解决了安全性问题，同时不采用重金属钯，避免重金属超标，但是却需要在低温下反应，不易操作。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于为了克服现有技术中制备福沙匹坦二甲葡胺存在的这一系列缺陷，提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷
‑
吡啶络合物作用下催化制备得到中间体福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺
[0009]所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：其中R独立地选自氢原子、C1～6烷基、卤原子，优选氢原子。
[0010]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤1)包括：将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷
‑
吡啶络合物、加入第一有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。
[0011]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷
‑
吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。
[0012]根据本专利技术所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂。
[0013]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂优选为醇类溶剂。
[0014]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
[0015]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的反应的温度为20～30℃，反应时间为0.5～2h。
[0016]根据权利要求2
‑
6本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述重结晶采用的溶剂为去离子水。
[0017]根据本专利技术所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤2)包括：将步骤1)得到中间体福沙匹坦溶于第二有机溶剂，加入N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺搅拌0.5～1h，然后滴加第三有机溶剂，搅拌析晶，得到福沙匹坦二甲葡胺。
[0018]根据本专利技术所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂选自醇类溶剂；所述第三有机溶剂选自丙酮、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
[0019]根据本专利技术所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第二有机溶剂优选甲醇或乙醇。
[0020]根据本专利技术所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述第三
有机溶剂优选丙酮。
[0021]根据本专利技术所述的一种NK
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷
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吡啶络合物作用下催化制备得到中间体福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N
‑
甲基
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D
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葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯的结构式为：其中R独立地选自氢原子、C1～6烷基、卤原子，优选氢原子。2.根据权利要求1所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述步骤1)包括：将阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷
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吡啶络合物、加入第一有机溶剂中，搅拌反应，减压浓缩，重结晶，得到福沙匹坦化合物。3.根据权利要求2所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述阿瑞匹坦磷酸二苄基酯、硼烷
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吡啶络合物的摩尔之比为1:0.1～0.5。4.根据权利要求2
‑
3任一项所述的一种NK
‑
1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的第一有机溶剂选自醇类、酯类溶剂或醚类溶剂，优选醇类溶剂。5.根据权利要求2
‑
4任一项所述的一种NK
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1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：李治泉，
申请(专利权)人：商河探荣新技术开发中心，
类型：发明
国别省市：