TBTU在制备抗癌药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供一种TBTU在制备抗癌药物劳拉替尼中的用途，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU和碱促进剂DBU，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2

【技术实现步骤摘要】
TBTU在制备抗癌药物中的用途


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种抗癌药物的制备方法，更具体涉及一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]劳拉替尼(Lorlatinib)，中文化学名为:(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-4，8-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，英文化学名为(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11]benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile。劳拉替尼(lorlatinib)由美国辉瑞(Pfizer)制药有
[0003]限公司研制，于2018年11月2日获得美国FDA批准上市，商品名为Lorbrena，是第三代治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新药，具有对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)双重受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)强抑制作用，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等，但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。
[0004]现有技术中有关劳拉替尼的制备方法的记载并不多，主要有以下几种：
[0005](1)同样以式A化合物为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂低温反应进行制备，收率只有29％；
[0006](2)以式A化合物为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂，在加热(60～70℃)的条件下反应4～5小时，能达到78％左右的收率。
[0007](3)或者以式A化合物的盐为原料，以COMU为缩合剂，以TEA为碱促进剂，以DMF/THF为溶剂，收率低于60％。
[0008]上述方法除了产物劳拉替尼的收率不高之外，均存在着缩合剂和碱促进剂用量大的问题，由此导致整体的催化效率不高，造成了缩合剂和碱促进剂的大量浪费，从经济的角度上来看是不利的，另外缩合剂和碱促进剂的使用量较多，必然导致其后处理操作更加冗
杂，提纯困难，从长远的角度来看，不利于工业化发展。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于为了克服现有技术合成抗癌药物劳拉替尼存在的这一系列缺陷，提供一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N
’-
四甲基脲四氟硼酸酯)和碱促进剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯)，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为
[0010]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯
[0011]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂优选为DMF。
[0012]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述式A化合物、TBTU、DBU的投料摩尔比为1：0.5～1.5：0.1～1。
[0013]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
[0014]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，优选地，所述氯化铵溶液为饱和氯化铵溶液。
[0015]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述的分离方法为：将萃取后的有机相收集，减压浓缩得到固体，然后使用正己烷洗涤、真空干燥得到劳拉替尼。
[0016]进一步地，本专利技术还提供一种TBTU在制备抗癌药物中的用途，优选地，所述抗癌药物为劳拉替尼。
[0017]本专利技术相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
[0018]本专利技术以特定的TBTU为缩合剂，并以特定的DBU为碱促进剂，两者结合使用，相对于现有技术，本专利技术所用的缩合剂和碱促进剂的使用量明显减少，反应时间更短，但是反应收率却远远大于现有技术，即本专利技术制备劳拉替尼的方法相对于现有技术更加经济环保且能保证较高的收率，非常适合工业化生产。
具体实施方式
[0019]为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
[0020]本专利技术提供一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N
’-
四甲基脲四氟硼酸
酯)和碱促进剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯)，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为
[0021]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯
[0022]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂优选为DMF。
[0023]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述式A化合物、TBTU、DBU的投料摩尔比为1：0.5～1.5：0.1～1。
[0024]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
[0025]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，优选地，所述氯化铵溶液为饱和氯化铵溶液。
[0026]根据本专利技术所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述的分离方法为：将萃取后的有机相收集，减压浓缩得到固体，然后使用正己烷洗涤、真空干燥得到劳拉替尼。
[0027]进一步地，本专利技术还提供一种TBTU在制备抗癌药物中的用途，优选地，所述抗癌药物为劳拉替尼。
[0028]实施例1
[0029]将0.1mol式A化合物加入到200ml DMF中，加入缩合剂TBTU 0.1mol、碱促进剂DBU 0.1mol，慢慢搅拌至体系混合均匀，然后将体系升温至50℃，保温反应2h，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述抗癌药物为劳拉替尼。2.根据权利要求1所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU和碱促进剂DBU，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为3.根据权利要求2所述的TBTU在制备抗癌药物中的用途，所述有机溶剂选自DMF、DMSO...

【专利技术属性】
技术研发人员：李治泉，
申请(专利权)人：商河探荣新技术开发中心，
类型：发明
国别省市：