【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用深度学习在组织病理学图像中进行卵巢毒性评估
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月15日提交的名称为“OVARIAN TOXICITY ASSESSMENT IN HISTOPATHOLOGICAL IMAGES USING DEEP LEARNING(使用深度学习在组织病理学图像中进行卵巢毒性评估)”的美国临时申请号62/834,237的优先权和权益，其全部内容以引用方式并入本文以用于所有目的。
[0003]本公开涉及卵巢毒性评估，并且特别地涉及可以识别卵巢中的黄体的深度学习神经网络，以及可以对在卵巢中识别的黄体计数并且基于黄体的计数推断化合物的卵巢毒性的基于规则的技术。
技术介绍
[0004]临床前研究中的卵巢病理学鉴定在新治疗剂的一般安全性评估中很重要，因为卵母细胞不具有再生能力，并且卵巢中的任何异常均可能与雌性生殖能力损伤直接相关。鉴定卵巢病理学和提供关于卵巢病理学的具体信息通常包括对卵巢中卵泡的定性和定量评价。卵巢是一种复杂的结构，其形态随着发情周期而变化，使得对卵...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其包括：从用一定量的化合物处理的一个或多个卵巢获得组织切片的图像集合；将所述图像集合输入到神经网络模型中，所述神经网络模型被构造为使用聚焦损失作为损失函数的至少一部分的单级检测器；使用所述神经网络模型来预测针对所述图像集合内的被识别为黄体(CL)的一个或多个对象周围的边界框的坐标；使用所述神经网络模型，基于针对所述边界框预测的所述坐标，输出在被识别为所述CL的所述一个或多个对象周围具有所述边界框的所述图像集合；对从深度学习神经网络输出的所述图像集合内的所述边界框进行计数，以获得所述卵巢的CL计数；以及基于所述卵巢的所述CL计数确定所述量的所述化合物的卵巢毒性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织切片用苏木精和伊红(H&E)来染色。3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括：从所述一个或多个卵巢获得所述组织切片；将所述组织切片镶嵌在多个载玻片上；用苏木精和伊红(H&E)染色剂处理所述多个载玻片；以及用成像装置对所述多个载玻片中的每个载玻片成像，以生成所述组织切片的图像集合。4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述一个或多个卵巢是多个卵巢，并且所述图像集合包括来自所述多个卵巢中的每个卵巢的组织切片的至少一个图像。5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述一个或多个卵巢来自一个或多个受试者。6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述神经网络模型基于选自由以下项组成的组的模型架构来构造：单发多盒检测器(SSD)架构、你只需看一次(YOLO)架构和RetinaNet架构。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述神经网络模型包括使用训练数据集合训练的多个参数，所述训练数据集合包括：来自卵巢的组织切片的经H&E染色的载玻片的多个训练图像集合，来自所述多个训练图像集合的每个训练图像集合来自多个不同的受试者之一，其中所述多个不同的受试者：(i)已经用相同或不同的化合物处理过、(ii)未用相同或不同的化合物处理过，或者(iii)前述两项的组合，以及多个边界框集合，每个边界框与在来自所述多个训练图像集合的所述图像之一中识别的CL相关联，其中所述损失函数将所述参数和所述多个训练图像集合与所述多个边界框集合相关联，并且所述聚焦损失降低在训练期间针对所述多个训练图像集合内的非CL形态或背景预测的边界框的权重，并且将训练聚焦在针对所述CL预测的边界框上。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述多个训练图像集合中的至少一个训练图像集合在用于训练之前根据所述至少一个训练图像集合内的所述图像的多个颜色通道中的每个颜色通道的图像均值的差异进行调整，所述图像均值的差异相对于所述多个训练图像集
合中的另一个训练图像集合来计算。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述图像的多个颜色通道中的每个颜色通道的所述图像均值被计算为所述至少一个训练图像集合内的所述图像上的所述颜色通道的平均值。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括使用所述神经网络模型将所述图像集合内的所述一个或多个对象识别为所述CL，其中所述识别包括为被识别为所述CL的所述一个或多个对象中的每个对象生成概率得分，并且所述计数包括仅对所述图像集合内的被识别为所述CL并且具有大于预定概率得分阈值的概率得分的所述一个或多个对象周围的所述边界框进行计数。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中确定所述卵巢毒性包括将所述卵巢的所述CL计数与预定毒性阈值进行比较，当所述CL计数高于所述预定毒性阈值时，确定所述量的所述化合物对所述卵巢无毒性，并且当所述CL计数低于或等于所述预定毒性阈值时，确定所述量的所述化合物对所述卵巢有毒性。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述组织切片的所述图像集合从用所述量的所述化合物处理的受试者的卵巢获得，并且所述方法还包括：从用所述量的所述化合物处理的所述受试者的另一个卵巢获得组织切片的另一个图像集合；使用所述神经网络模型，基于针对边界框预测的坐标，生成在所述另一个图像集合内的对象中的被识别为所述CL的一个或多个对象周围具有所述边界框的所述另一个图像集合；对从所述深度学习神经网络输出的所述另一个图像集合内的所述边界框进行计数，以获得所述另一个卵巢的另一个CL计数；以及求所述卵巢的所述CL计数和所述另一个卵巢的所述另一个CL计数的平均值，以获得平均CL计数，其中所述量的所述化合物的所述卵巢毒性基于所述平均CL来确定。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其还包括：从未用或用不同量的所述化合物处理的一个或多个其他卵巢获得组织切片的另一个图像集合；使用所述神经网络模型，基于针对边界框预测的坐标，生成在所述另一个图像集合内的对象中的被识别为所述CL的一个或多个对象周围具有所述边界框的所述另一个图像集合；以及对从所述深度学习神经网络输出的所述另一个图像集合内的所述边界框进行计数，以获得所述卵巢的另一个CL计数，其中所述量或所述不同量的所述化合物的所述卵巢毒性基于所述一个或多个卵巢的所述CL计数与所述一个或多个其他卵巢的所述另一个CL计数之间的趋势来确定。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其还包括：从用一定量的不同化合物处理的一个或多个其他卵巢获得组织切片的另一个图像集合；使用所述神经网络模型，基于针对边界框预测的坐标，生成在所述另一个图像集合内
的对象中的被识别为所述CL的一个或多个对象周围具有所述边界框的所述另一个图像集合；对从所述深度学习神经网络输出的所述另一个图像集合内的所述边界框进行计数，以获得所述另一个受试者的所述卵巢的另一个CL计数，以及基于所述一个或多个其他卵巢的所述CL计数确定所述量的所述不同化合物的卵巢毒性。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其还包括提供在所述对象中的被识别为所述CL的每个对象周围具有所述边界框的所述图像集合、所述一个或多个卵巢的所述CL计数、所述量的所述化合物的所述卵巢毒性、或它们的任何组合。16.根据权利要求15所述的方法，其还包括基于所述量的所述化合物的所述卵巢毒性，施用利用所述化合物进行的处理。17.根据权利要求15所述的方法，其还包括基于所述量的所述化合物的所述卵巢毒性，制造或已制造所述化合物。18.一种有形地体现在非暂态机器可读存储介质中的计算机程序产品，其包括被配置为促使一个或多个数据处理器执行动作的指令，所述动作包括：从用一定量的化合物处理的一个或多个卵巢获得组织切片的图像集合；将所述图像集合输入到神经网络模型中，所述神经网络模型被构造为使用聚焦损失作为损失函数的至少一部分的单级检测器；使用所述神经网络模型来预测针对所述图像集合内的被识别为黄体(CL)的一个或多个对象周围的边界框的坐标；使用所述神经网络模型，基于针对所述边界框预测的所述坐标，输出在被识别为所述CL的所述一个或多个对象周围具有所述边界框的所述图像集合；对从深度学习神经网络输出的所述图像集合内的所述边界框进行计数，以获得所述卵巢的CL计数；以及基于所述卵巢的所述CL计数确定所述量的所述化合物的卵巢毒性。19.根据权利要求18所述的计算机程序产品，其中所述组织切片用苏木精和伊红(H&E)来染色。20.根据权利要求18或19所述的计算机程序产品，其中所述动作还包括：从所述一个或多个卵巢获得所述组织切片；将所述组织切片镶嵌在多个载玻片上；用苏木精和伊红(H&E)染色剂处理所述多个载玻片；以及用成像装置对所述多个载玻片中的每个载玻片成像，以生成所述组织切片的图像集合。21.根据权利要求18、19或20所述的计算机程序产品，其中所述一个或多个卵巢是多个卵巢，并且所述图像集合包括来自所述多个卵巢中的每个卵巢的组织切片的至少一个图像。22.根据权利要求18、19、20或21所述的计算机程序产品，其中所述一个或多个卵巢来自一个或多个受试者。23.根据权利要求18、19、20、21或22所述的计算机程序产品，其中所述神经网络模型基
于选自由以下项组成的组的模型架构来构造：单发多盒检测器(SSD)架构、你只需看一次(YOLO)架构和RetinaNet架构。24.根据权利要求18至23中任一项所述的计算机程序产品，其中所述神经网络模型包括使用训练数据集合训练的多个参数，所述训练数据集合包括：来自卵巢的组织切片的经H&E染色的载玻片的多个训练图像集合，来自所述多个训练图像集合的每个训练图像集合来自多个不同的受试者之一，其中所述多个不同的受试者：(i)已经用相同或不同的化合物处理过、(ii)未用相同或不同的化合物处理过，或者(iii)前述两项的组合，以及多个边界框集合，每个边界框与在来自所述多个训练图像集合的所述图像之一中识别的CL相关联，其中所述损失函数将所述参数和所述多个训练图像集合与所述多个边界框集合相关联，并且所述聚焦损失降低在训练期间针对所述多个训练图像集合内的非CL形态或背景预测的边界框的权重，并且将训练聚焦在针对所述CL预测的边界框上。25.根据权利要求24所述的计算机程序产品，其中所述多个训练图像集合中的至少一个训练图像集合在用于训练之前根据所述至少一个训练图像集合内的所述图像的多个颜色通道中的每个颜色通道的图像均值的差异进行调整，所述图像均值的差异相对于所述多个训练图像集合中的另一个训练图像集合来计算。26.根据权利要求25所述的计算机程序产品，其中所述图像的多个颜色通道中的每个颜色通道的所述图像均值被计算为所述至少一个训练图像集合内的所述图像上的所述颜色通道的平...
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