一种氯舒隆的合成方法技术

本发明专利技术提供一种氯舒隆的合成方法，所述方法以间硝基苯甲醛和三氯甲烷为初始原料，依次经缩合反应、氯代反应、消去反应、还原反应、氯磺化反应、胺化反应制得氯舒隆；其中，所述还原反应在含有盐酸、铁粉和硅藻土的体系中进行。本发明专利技术方法所获得的产品质量稳定，收率高，并且工艺相对简单，可操作性强，安全系数高，具备良好的工业化前景。良好的工业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氯舒隆的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种氯舒隆的合成方法。

技术介绍

[0002]氯舒隆别名克洛索隆，氯索龙，分子式：C8H8Cl3N3O4S2，为苯磺酰胺类化合物，是一种抗血虫药，用于血虫病的治疗。
[0003]氯舒隆的化学结构式如下：
[0004][0005]CN104557623A公开了一种4
‑
氨基
‑6‑
(三氯乙烯基)
‑
1,3
‑
苯二磺胺的制备方法，其中还原反应中采用铱络合物催化剂，铱络合物催化剂价格昂贵，不利于工业化生产。
[0006]CN104230767A公开了一种氯舒隆的制备方法，其中还原反应采用水合肼，同时以三氯化铁为催化剂，以活性炭为催化剂载体。其反应速度较慢，催化还原的效果不理想，并且后处理过程中抽滤速率较慢，产生的碳泥只能作为危废处理，不利于工业化生产。
[0007]鉴于现有氯舒隆的制备方法还存在各种缺陷，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种氯舒隆的合成方法。
[0009]具体地，本专利技术提供如下技术方案：
[0010]一种氯舒隆的合成方法，以间硝基苯甲醛和三氯甲烷为初始原料，依次经缩合反应、氯代反应、消去反应、还原反应、氯磺化反应、胺化反应制得氯舒隆；其中，所述还原反应在含有盐酸、铁粉和硅藻土的体系中进行。
[0011]本专利技术对氯舒隆的合成方法，特别是还原反应进行了大量的研究，发现在铁粉/盐酸的还原体系中加入硅藻土，在保证收率的同时，加快3
‑
三氯乙烯基硝基苯的还原速率，缩短反应时间，反应副产物氢气释放缓慢，提高反应安全性，以及简化后处理过程，适合于工业化生产。
[0012]合成路线如下：
[0013][0014]在本专利技术一个优选实施方式中，所述铁粉和硅藻土的重量比为1：(1.0
‑
1.2)。
[0015]进一步地，所述铁粉的粒径为200
‑
300目。
[0016]进一步地，所述盐酸的浓度为4
‑
8mol/L，铁粉与盐酸的摩尔体积比为1mol：(0.8
‑
0.9)L。
[0017]在本专利技术一个优选实施方式中，所述还原反应在甲醇或乙醇存在下进行。
[0018]进一步地，所述还原反应的温度为20
‑
25℃。
[0019]进一步地，所述铁粉与消去反应所得产物3
‑
三氯乙烯基硝基苯的质量比为(0.8
‑
0.85)：1。
[0020]在本专利技术一个优选实施方式中，所述缩合反应在第一催化剂和第一溶剂存在下进行，间硝基苯甲醛、三氯甲烷、第一催化剂的摩尔比为1:(1.5
‑
1.6)：(1
‑
1.12)。
[0021]进一步地，所述第一催化剂选自六氢吡啶、四氢吡咯、哌啶中的任一种。
[0022]进一步地，所述第一溶剂选自二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯乙烷中的任一种。
[0023]进一步地，所述缩合反应的温度为
‑5‑
0℃。
[0024]在本专利技术一个优选实施方式中，所述氯代反应在氯化试剂和缚酸剂存在下进行，所述氯化试剂、缚酸剂和缩合反应所得产物三氯甲基
‑3‑
硝基卞醇的摩尔比为(0.5
‑
0.6)：(1.1
‑
1.2)：1。
[0025]进一步地，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的任一种。
[0026]进一步地，所述缚酸剂为吡啶或三乙胺。
[0027]进一步地，所述氯代反应的温度为30℃以下。
[0028]在本专利技术一个优选实施方式中，所述消去反应在第二催化剂和第二溶剂存在下进行，所述第二催化剂与氯代反应所得产物3
‑
四氯乙基硝基苯的摩尔比为(1.05
‑
1.1)：1。
[0029]进一步地，所述第二催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠中的任一种。
[0030]进一步地，所述第二溶剂为甲醇或乙醇。
[0031]进一步地，所述消去反应的温度为25
‑
40℃。
[0032]在本专利技术一个优选实施方式中，所述氯磺化反应使用的磺化试剂为氯磺酸或浓硫酸；使用的氯化试剂为氯化亚砜。
[0033]进一步地，所述氯磺化反应的温度为100
‑
130℃。
[0034]在本专利技术一个优选实施方式中，所述胺化反应使用的胺化试剂为氨气或氨水。
[0035]进一步地，所述胺化反应的温度为20
‑
25℃。
[0036]在本专利技术一个优选实施方式中，所述方法还包括对胺化反应的产物进行纯化，所述纯化包括降温结晶和重结晶。
[0037]进一步地，所述降温结晶采用的溶媒为乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷、正己烷中的一种或几种；所述重结晶采用的溶媒为甲醇、乙醇、水中的一种或几种。
[0038]本专利技术的有益效果在于：
[0039]本专利技术方法所获得的产品质量稳定，收率高，并且工艺相对简单，可操作性强，安全系数高，具备良好的工业化前景。
具体实施方式
[0040]以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。
[0041]实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
[0042]实施例1
[0043]本实施例提供一种氯舒隆的合成方法，包括以下步骤：
[0044](1)缩合反应
[0045]1、准备圆底玻璃烧瓶一个，在烧瓶中加入30克的对硝基苯甲醛，量取45毫升的三氯甲烷和120毫升的DMF，放入磁子搅拌溶解，开启冰机设定温度
‑
5℃，将上述混合体系降温至
‑
5℃
‑
0℃，备用。
[0046]2、量取15毫升的六氢吡啶于烧杯中，加入30毫升的甲醇混合均匀后转入滴液漏斗内，备用。
[0047]3、搅拌下向1.1所得混合体系中缓慢滴加1.2所得六氢吡啶的甲醇溶液，滴加完毕保持低温(
‑
5℃)30min以上，搅拌下加入一定量的稀盐酸中和反应，pH值监控接近中性下加入150毫升的甲苯，继续搅拌两个小时，取出烧瓶，升温至25℃，用分液漏斗收集甲苯层(上层)。有机相用水洗涤两次，去除甲醇和盐分以及DMF等残留。
[0048]4、向1.3所得有机相中加入20克活性炭，升温至40℃搅拌30min以上，抽滤。有机相用5％的碳酸钠洗涤一次后用纯化水洗涤一次。
[0049]5、有机相减压浓缩至干，加入正己烷30毫升，溶清后降温至
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯舒隆的合成方法，其特征在于，以间硝基苯甲醛和三氯甲烷为初始原料，依次经缩合反应、氯代反应、消去反应、还原反应、氯磺化反应、胺化反应制得氯舒隆；其中，所述还原反应在含有盐酸、铁粉和硅藻土的体系中进行。2.根据权利要求1所述的氯舒隆的合成方法，其特征在于，所述铁粉和硅藻土的重量比为1：(1.0
‑
1.2)；或，所述铁粉的粒径为200
‑
300目；或，所述盐酸的浓度为4
‑
8mol/L，铁粉与盐酸的摩尔体积比为1mol：(0.8
‑
0.9)L。3.根据权利要求1或2所述的氯舒隆的合成方法，其特征在于，所述还原反应在甲醇或乙醇存在下进行；或，所述还原反应的温度为20
‑
25℃；或，所述铁粉与消去反应所得产物3
‑
三氯乙烯基硝基苯的质量比为(0.8
‑
0.85)：1。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的氯舒隆的合成方法，其特征在于，所述缩合反应在第一催化剂和第一溶剂存在下进行，间硝基苯甲醛、三氯甲烷、第一催化剂的摩尔比为1:(1.5
‑
1.6)：(1
‑
1.12)；或，所述第一催化剂选自六氢吡啶、四氢吡咯、哌啶中的任一种；或，所述第一溶剂选自二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯乙烷、三氯甲烷中的任一种；或，所述缩合反应的温度为
‑5‑
0℃。5.根据权利要求1或4所述的氯舒隆的合成方法，其特征在于，所述氯代反应在氯化试剂和缚酸剂存...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫玉，张葵，
申请(专利权)人：北大医药重庆大新药业股份有限公司北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：