本发明专利技术涉及一种通式I所示的吡嗪酰胺类化合物、其可药用的盐或溶剂化物，其中R选自：氢、卤素、硝基、腈基。本发明专利技术所涉及的吡嗪酰胺类化合物及其组合物具有抗病毒作用，与原型药物T-1105或T-705相比，本发明专利技术的通式I化合物及其组合物和衍生物具有合成简单，体内作用时间长等明显优点。明显优点。明显优点。
【技术实现步骤摘要】
一种吡嗪酰胺化合物及其制备方法
[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及一种吡嗪酰胺化合物及其制备方法以及其抗病毒用途。
技术介绍
[0002]以6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(T-705)和3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(T-1105)(见下式)为代表的吡嗪酰胺类化合物是一类病毒RNA聚合酶抑制剂，具有较好的抗病毒作用。
[0003][0004]据文献报道，T-705(商品名为“法匹拉韦”、“favipiravir”)为新型RNA聚合酶选择性抑制剂，具有广谱抗RNA病毒活性，对流感病毒、埃博拉病毒、黄热病病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、西尼罗病毒等RNA病毒均具有抗病毒作用。2014年3月在日本已批准上市用于新发或再发型流感病毒感染(但仅限于对其他抗流感病毒药物无效或效果不明显的情况)的治疗(参见Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,Vol.51,No.3,845-851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,p.126133，专利WO2000010569)；T-1105在体内和体外模型中表现出较好的抗口蹄疫病毒的活性(参见专利WO20071139081)。
[0005]T-1105和T-705具有类似的结构和作用机制，在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式，通过模拟三磷酸鸟苷(GTP)竞争性地抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用(参见ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,Vol.49,No.3，p.981-986)。
[0006]虽然T-705和T-1105在体内外模型中有很好的抗病毒作用，但是这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质，不利于药效的发挥。例如T-1105的口服吸收很差，体内消除也很快；而T-705的口服吸收很好，但是消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大，每天口服剂量达800mg-2400mg。因此，有必要对这些化合物进行改进。
技术实现思路
[0007]为了克服3-羟基-2-吡嗪甲酰胺类化合物T-1105和T-705存在的半衰期短等不良的药代动力学性质，本专利技术提供了具有通式I结构的6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺类化合物，此类化合物在体内可转化为可以转化为相应的核苷三磷酸的形式而发挥抗病毒的作用。
[0008]本专利技术的第一方面涉及具有通式I结构的化合物、其可药用的盐或溶剂化物，
[0009][0010]其中R选自：氢、卤素、硝基、腈基等，
[0011]本专利技术的第二方面涉及药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
[0012]根据本专利技术第二方面的药物组合物，其可制成以下制剂固体制剂，注射剂，外用制剂，喷剂，液体制剂或复方制剂等。
[0013]本专利技术的第三方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的化合物、其可药用的盐或溶剂化物或本专利技术第二方面任一项所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的用途或者在制备预防和/或治疗病毒感染所致疾病的药物中的用途。其中所述药物可用于哺乳动物，例如人或偶蹄动物，所述偶蹄动物可以为猪、牛或羊等。
[0014]根据本专利技术第三方面的用途，其中所述的病毒主要包括各种类型的RNA病毒，其包括但不限于以下病毒：流感病毒(Influenza Virus)，丙肝病毒(Hepatitis C Virus)，布尼亚病毒(Bunyavirus)，口蹄疫病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)，沙粒病毒(Arenavirus)，或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)等。其中病毒感染所致疾病例如为流感、丙型肝炎、登革热、出血热、口蹄疫、西尼罗病毒病、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、和黄热病等。
[0015]本专利技术的第五方面涉及本专利技术的第一方面任一项所述的吡嗪酰胺类化合物的制备方法，其包括：
[0016]6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺与ROH反应得到6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，
[0017][0018]其中R定义如前所述；
[0019]其中6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺在HMDS(六甲基二硅氮烷)的作用下先与s-(-)-3-三苯甲氧基-1,2-环氧丙烷反应，生成6-R-4-(2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺，在在酸性条件下脱保护基得到产物。可选择的酸包括但不限于甲酸、乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸。
[0020]本专利技术还涉及预防和/或治疗病毒感染所致疾病的方法，所述方法包括给有需要的个体以预防和/或治疗有效量的本专利技术第一方面任一项所述的化合物、其可药用的盐或
溶剂化物或本专利技术的药物组合物。其中所述的病毒主要包括各种类型的RNA病毒，其包括但不限于以下病毒：流感病毒(Influenza Virus)，丙肝病毒(Hepatitis C Virus)，布尼亚病毒(Bunyavirus)，口蹄疫病毒(Foot and Mouth Disease Virus)，西尼罗病毒(West Nile virus)，沙粒病毒(Arenavirus)，或黄热病病毒(Yellow Fever Virus)等。其中病毒感染所致疾病例如为流感、丙型肝炎、登革热、出血热、口蹄疫、西尼罗病毒病、拉沙热、阿根廷出血热、玻利维亚出血热、和黄热病等。其中所述的有需要的个体可以为哺乳动物，如人或偶蹄动物，所述偶蹄动物可以为猪、牛或羊等。
[0021]本专利技术所涉及的化合物及其组合物和衍生物具有抗病毒作用，与原型药物T-1105或T-705相比，本专利技术的通式I化合物及其组合物和衍生物具有合成简单，体内作用时间长等明显优点。
具体实施方式
[0022]下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。
[0023]实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0024]实施例1 4-(2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0025]在干燥的，带有温度计、冷凝管和干燥管的三口瓶中，加入30mlHMDS，加入3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(5.00g，36.4mmol)，加热反应140℃回流搅拌6h，冷却浓缩。加入60ml无水DMF溶解，加入s-(-)-3-三苯甲氧基-1,2-环氧丙烷(11.51g，36.4mmol)加热至90℃，投料催化量碳酸钾固体，继续在90℃条件下搅拌24h。加入70ml水终止反应，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，无水NaSO4干燥过滤浓缩，得粗产物过硅胶层析柱分离产物，浓缩得衍生物4-(2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基)-3-氧代-3,本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
4-(2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋亚彬，张东娜，王保刚，徐力昆，王洪权，窦媛媛，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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